[NCKH#33] Bệnh học phân tử của ung thư biểu mô đường tiết niệu: Tổng quan và ứng dụng lâm sàng

Giới thiệu

Ung thư biểu mô đường tiết niệu (urothelial carcinoma – UC) là một bệnh lý ác tính phổ biến của hệ tiết niệu, đặc biệt là ung thư bàng quang, với đặc điểm đa dạng về hình thái, lâm sàng và di truyền. Những tiến bộ gần đây trong sinh học phân tử và công nghệ giải trình tự thế hệ mới (NGS) đã làm sáng tỏ cảnh quan di truyền của UC, cung cấp cái nhìn sâu sắc về sinh học phân tử và cơ chế bệnh sinh của bệnh cũng như các biến thể của nó. Bài viết này, dựa trên tài liệu của Al-Ahmadie và Netto, nhằm cung cấp một tổng quan về các đặc điểm phân tử của ung thư biểu mô đường tiết niệu, tập trung vào các thay đổi di truyền, phân loại phân tử, và ứng dụng lâm sàng tiềm năng.

Tổng quan về ung thư biểu mô đường tiết niệu

Ung thư biểu mô đường tiết niệu thể hiện sự không đồng nhất đáng kể ở các mức độ lâm sàng, hình thái học, di truyền và phiên mã. UC có thể xuất hiện dưới dạng đơn lẻ hoặc kết hợp với các biến thể mô học, chẳng hạn như biến thể vảy (squamous), tuyến (glandular), hoặc thần kinh nội tiết (neuroendocrine). Các biến thể này thường được xác định dựa trên đặc điểm hình thái học, nhưng các nghiên cứu phân tử gần đây đã cung cấp thêm thông tin về các đặc điểm di truyền đặc trưng. UC có tỷ lệ đột biến soma cao, chủ yếu do cơ chế gây đột biến APOBEC, dẫn đến các thay đổi di truyền phức tạp. Các kỹ thuật biểu hiện gen (expression profiling) đã xác định nhiều phân nhóm phân tử, cung cấp cái nhìn sâu hơn về sinh học của UC và định hướng cho các chiến lược điều trị chính xác.

Các thay đổi di truyền chính

Đột biến TERT và FGFR3

Một trong những thay đổi di truyền phổ biến nhất trong UC là đột biến ở vùng promoter của gen TERT, được ghi nhận ở nhiều cấp độ và giai đoạn bệnh. Đột biến này thường xuất hiện ở các tổn thương sớm, bao gồm cả những tổn thương lành tính như u nhú đường tiết niệu hoặc u nhú đảo ngược, nhưng không thấy ở các tổn thương lành tính như viêm bàng quang hoặc tổ von Brunn. Sự hiện diện của đột biến TERT trong nước tiểu cho thấy tiềm năng của nó như một dấu ấn sinh học không xâm lấn để phát hiện UC.

Đột biến FGFR3 cũng phổ biến, đặc biệt ở UC giai đoạn sớm và độ thấp, với tần suất cao hơn so với ung thư bàng quang xâm lấn cơ (MIBC). Các thay đổi FGFR3, bao gồm đột biến và hợp nhất FGFR3-TACC3, đã dẫn đến việc phê duyệt erdafitinib bởi FDA cho điều trị UC tiến triển hoặc di căn có đột biến FGFR3 hoặc FGFR2 sau khi hóa trị thất bại. Đột biến FGFR3 thường liên quan đến phân nhóm luminal-papillary, đặc trưng bởi các khối u nhú và giai đoạn thấp.

Đột biến TP53, RB1 và gen sửa đổi chromatin

Ngược lại với FGFR3, các đột biến trong TP53, RB1 và gen sửa đổi chromatin như ARID1A thường gặp hơn ở MIBC và liên quan đến bệnh tiến triển. TP53, một gen ức chế khối u, bị đột biến ở khoảng 50% các trường hợp MIBC, liên quan đến tiên lượng xấu và kháng hóa trị. Các gen sửa đổi chromatin như KDM6A có tần suất cao ở UC độ thấp, trong khi ARID1A thường thấy ở bệnh giai đoạn cao.

Phân loại phân tử của UC

Phân loại phân tử dựa trên biểu hiện RNA đã xác định hai nhóm chính: luminal và basal, với các phân nhóm phụ bổ sung. Các hệ thống phân loại từ nhóm Đại học Lund và TCGA (The Cancer Genome Atlas) là những hệ thống được sử dụng rộng rãi nhất. Một nỗ lực quốc tế gần đây từ nhóm Phân loại Phân tử Ung thư Bàng quang đã phân tích 7500 hồ sơ phiên mã từ 18 tập dữ liệu, đề xuất một phân loại đồng thuận với các phân nhóm như luminal-papillary (LumP), luminal nonspecified (LumNS), luminal unstable (LumU), stroma-rich, basal-squamous và neuroendocrine-like.

• Luminal subtype: Bao gồm các phân nhóm như luminal-papillary, luminal-infiltrated và luminal. Luminal-papillary đặc trưng bởi các khối u nhú, giai đoạn thấp, và biểu hiện quá mức FGFR3 do đột biến. Luminal-infiltrated có đặc điểm là thâm nhiễm lympho, biểu hiện cao các dấu ấn miễn dịch như CD274 (PD-L1) và PDCD1 (PD-1), và liên quan đến kháng hóa trị nhưng đáp ứng tốt với liệu pháp chống PD-L1. Phân nhóm luminal thường biểu hiện các gen uroplakin, GATA3, FOXA1 và PPARG.
• Basal subtype: Bao gồm basal-squamous, đặc trưng bởi các khối u có hình thái vảy, biểu hiện cao các keratin trọng lượng phân tử cao (CK5, CK6, CK14) và dấu ấn miễn dịch mạnh. Phân nhóm này thường gặp ở phụ nữ, có đột biến TP53 và tiên lượng xấu hơn.
• Neuroendocrine-like subtype: Liên quan đến các khối u có hình thái thần kinh nội tiết, biểu hiện cao các gen như chromogranin, PEG10 và TUBB2B. Phân nhóm này có tỷ lệ đột biến cao trong con đường p53/chu kỳ tế bào và kết cục lâm sàng xấu nhất.

Biến thể mô học và tính không đồng nhất

Các biến thể mô học của UC, như biến thể vảy (SqD), tuyến, tế bào huyết tương (plasmacytoid), vi nhú (micropapillary) và sarcomatoid, thể hiện sự không đồng nhất đáng kể. Biến thể vảy, chiếm tới 30% các trường hợp UC độ cao/giai đoạn cao, thường thuộc phân nhóm basal-squamous, với biểu hiện quá mức CK5, CK6, CK14 và giảm biểu hiện các dấu ấn luminal như GATA3 và uroplakin. Các nghiên cứu về tính không đồng nhất trong khối u cho thấy các vùng vảy và biểu mô đường tiết niệu trong cùng một khối u có thể thuộc các phân nhóm phân tử khác nhau (luminal và basal).

Biến thể vi nhú (MPUC) thường biểu hiện quá mức HER2 do khuếch đại ERBB2, đặc biệt trong thành phần vi nhú, và thuộc phân nhóm luminal. Biến thể tế bào huyết tương (PUC) là một dạng hiếm và hung hãn, với mô hình thâm nhiễm lan tỏa và mất E-cadherin. Biến thể sarcomatoid có nguồn gốc dòng tế bào chung với UC nhưng biểu hiện kiểu hình trung mô, liên quan đến rối loạn mạng lưới chuyển dạng biểu mô-trung mô (EMT). Biến thể tổ lớn (large nested) có đặc điểm phân tử tương tự UC, với đột biến TERT và FGFR3 phổ biến, và thường thuộc kiểu hình luminal.

Ứng dụng lâm sàng

Các xét nghiệm phân tử, bao gồm hóa mô miễn dịch (IHC), lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) và NGS, đã trở thành công cụ quan trọng trong quản lý UC. Đột biến TERT trong nước tiểu là một dấu ấn sinh học tiềm năng cho chẩn đoán không xâm lấn. Đột biến FGFR3 hỗ trợ lựa chọn bệnh nhân cho liệu pháp erdafitinib. Các dấu ấn miễn dịch như PD-L1/PD-1 giúp dự đoán đáp ứng với liệu pháp miễn dịch, đặc biệt ở phân nhóm luminal-infiltrated. Tuy nhiên, sự không đồng nhất trong khối u và giữa các khối u, cũng như sự thay đổi phân nhóm phân tử sau điều trị, đặt ra thách thức cho việc áp dụng lâm sàng rộng rãi.

Kết luận

Bệnh học phân tử của ung thư biểu mô đường tiết niệu đã cung cấp những hiểu biết quan trọng về cơ chế bệnh sinh, tiến triển và phân loại của bệnh. Các thay đổi di truyền như đột biến TERT, FGFR3, TP53 và các gen sửa đổi chromatin, cùng với phân loại phân tử luminal và basal, đã mở ra cơ hội cho y học chính xác. Tuy nhiên, cần thêm các nghiên cứu để làm rõ tính ổn định của các phân nhóm phân tử và vai trò của chúng trong quyết định lâm sàng. Sự phối hợp giữa các chuyên gia bệnh học, ung thư học và chẩn đoán hình ảnh sẽ là chìa khóa để tối ưu hóa kết quả điều trị.

Nguồn

Al-Ahmadie, H., & Netto, G. J. (2021). Molecular Pathology of Urothelial Carcinoma. Surgical Pathology Clinics, 14(3), 181-198. DOI: 10.1016/j.path.2021.05.002

Trên đây là phần tóm lược nội dung của bài báo do QLAB biên dịch. Để xem đầy đủ nội dung vui lòng tham khảo bài báo gốc.

Thông tin bài báo khoa học:

Nếu bạn đang quan tâm nghiên cứu này hoặc cần bản gốc của nghiên cứu, hãy liên hệ Zalo: 0913.334.212 để được hỗ trợ.

Nếu bạn thấy bài viết mang lại giá trị cho mình, hãy mời chúng tôi ly cà phê bằng cách quét mã phía dưới nhé!