[NCKH#34] Bệnh học phân tử của khối u biểu mô buồng trứng

Giới thiệu

Ung thư biểu mô buồng trứng là một nhóm bệnh lý ác tính đa dạng, bao gồm các loại như ung thư biểu mô huyết thanh độ cao (HGSC), độ thấp (LGSC), nội mạc tử cung (endometrioid), và nhầy (mucinous). Sự tiến bộ trong công nghệ giải trình tự gen và phân tích phân tử đã làm sáng tỏ cảnh quan di truyền của các khối u này, cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ chế bệnh sinh, tiến triển và các mục tiêu điều trị tiềm năng. Bài viết này, dựa trên tài liệu của Ordulu và cộng sự, nhằm tổng hợp các đặc điểm phân tử của khối u biểu mô buồng trứng, tập trung vào các thay đổi di truyền, phân loại phân tử, và các dấu ấn sinh học có giá trị tiên lượng, dự báo, cũng như các ứng dụng lâm sàng mới nổi.

Tổng quan về khối u biểu mô buồng trứng

Khối u biểu mô buồng trứng thể hiện sự không đồng nhất đáng kể về hình thái học, di truyền và hành vi lâm sàng. Các loại chính bao gồm HGSC, LGSC, ung thư biểu mô nội mạc tử cung, nhầy, tế bào sáng (clear cell), và các loại hiếm như khối u Brenner, ung thư dạng trung mô (mesonephric-like), và ung thư biểu mô-sarcom (carcinosarcoma). Các nghiên cứu phân tử gần đây đã xác định các thay đổi di truyền đặc trưng và các con đường tín hiệu liên quan, giúp phân loại các khối u này một cách có hệ thống và định hướng các chiến lược điều trị cá thể hóa.

Các thay đổi di truyền chính

Ung thư biểu mô huyết thanh độ cao (HGSC)

HGSC là loại ung thư buồng trứng phổ biến nhất, chiếm phần lớn các ca bệnh và thường liên quan đến đột biến TP53 (hơn 89%). Khoảng 30% HGSC có đột biến BRCA1/2, bao gồm 15% đột biến dòng mầm (germline) và 5% đột biến soma. Các gen thuộc con đường sửa chữa DNA bằng tái tổ hợp đồng đẳng (HRR) như PALB2, FANCA, FANCI, FANCL, RAD50, RAD51, ATM, và CHEK2 cũng bị ảnh hưởng trong khoảng 50% các trường hợp HGSC. Các đột biến này dẫn đến thiếu hụt tái tổ hợp đồng đẳng (HRD), gây ra các “vết sẹo gen” (genomic scars) do cơ chế sửa chữa DNA thay thế dễ xảy ra lỗi. Ngoài ra, các gen ức chế khối u như PTEN, RB1, và NF1 cũng thường bị bất hoạt thông qua đột biến hoặc mất đoạn, với tỷ lệ lần lượt là 7%, 17%, và 20%.

Ung thư biểu mô huyết thanh độ thấp (LGSC)

LGSC có đặc điểm di truyền khác biệt, với tính ổn định gen cao hơn và ít biến đổi số lượng bản sao hơn HGSC. Các đột biến phổ biến bao gồm gen thuộc con đường MAPK như KRAS (25%), BRAF (8%), và NRAS (8%), cùng với ERBB2 và USP9X. LGSC thường phát triển từ các khối u huyết thanh ranh giới (SBT), với các đột biến KRAS và BRAF xuất hiện sớm trong quá trình phát triển. Khối u LGSC với đột biến KRAS có xu hướng hung hãn hơn, trong khi đột biến BRAF liên quan đến bệnh ở giai đoạn sớm hơn.

Ung thư biểu mô nhầy (Mucinous carcinoma)

Ung thư biểu mô nhầy thường có đột biến KRAS (64%) hoặc khuếch đại HER2 (20%), thường loại trừ lẫn nhau. Các gen khác như CDKN2A (75%), TP53 (64%), RNF43, BRAF, PIK3CA, và ARID1A cũng bị ảnh hưởng, với tỷ lệ từ 8-12%. Sự gia tăng biến đổi số lượng bản sao được xem là yếu tố tiên lượng xấu, liên quan đến độ ác tính cao hơn và tiến triển bệnh.

Ung thư biểu mô nội mạc tử cung và tế bào sáng

Ung thư biểu mô nội mạc tử cung buồng trứng thường có đột biến ARID1A (50-75%), PIK3CA (40-50%), KRAS (15%), và PTEN (1-5%). Đột biến TP53 (3-30%) liên quan đến tiên lượng xấu, trong khi khuếch đại HER2 và thiếu hụt sửa chữa sai lệch DNA (MMR deficiency) xuất hiện ở một tỷ lệ nhỏ, liên quan đến hội chứng Lynch. Ung thư tế bào sáng cũng có đột biến ARID1A và PIK3CA phổ biến, cùng với đột biến TERT, nhưng hiếm khi có đột biến TP53.

Khối u Brenner, ung thư dạng trung mô, và ung thư biểu mô-sarcom

Khối u Brenner lành tính và ranh giới thường có đột biến RAS (HRAS hoặc KRAS) và khuếch đại MYC, trong khi sự tiến triển thành ác tính liên quan đến khuếch đại MDM2 và CCND1. Ung thư dạng trung mô có đột biến KRAS và các đặc điểm tương tự ung thư Mullerian, hỗ trợ giả thuyết về nguồn gốc Mullerian với biệt hóa trung mô. Ung thư biểu mô-sarcom và ung thư không biệt hóa/dedifferentiated có đột biến TP53 và bất hoạt các gen tái cấu trúc chromatin như ARID1A và SMARCA2, xác nhận nguồn gốc biểu mô.

Phân loại phân tử và dấu ấn sinh học

Phân loại phân tử dựa trên hồ sơ phiên mã đã xác định các phân nhóm của HGSC, bao gồm differentiated, immunoreactive, mesenchymal, và proliferative. Các nhóm differentiated và immunoreactive liên quan đến kết cục tốt hơn, trong khi mesenchymal và proliferative có tiên lượng xấu hơn. Các dấu ấn sinh học như PD-L1, tế bào lympho xâm nhập khối u (TILs), và khuếch đại HER2 có giá trị dự báo cho liệu pháp miễn dịch và chống HER2.

HRD là một dấu ấn sinh học quan trọng trong HGSC, với các xét nghiệm đánh giá tình trạng HRD thông qua phân tích đột biến gen HRR hoặc các dấu hiệu “vết sẹo gen” như mất dị hợp tử (LOH), chuyển đổi gen quy mô lớn, và mất cân bằng alen ở telomere. Thiếu hụt HRD dự báo đáp ứng tốt với liệu pháp ức chế PARP (PARPi) hoặc hóa trị dựa trên platinum, nhưng kháng thuốc có thể xảy ra do đột biến phục hồi (reversion mutations) khôi phục chức năng BRCA.

Ứng dụng lâm sàng

Các dấu ấn sinh học phân tử đã thay đổi cách tiếp cận chẩn đoán và điều trị ung thư buồng trứng. Xét nghiệm BRCA1/2 dòng mầm và soma được khuyến nghị cho tất cả các trường hợp ung thư buồng trứng, ống dẫn trứng, và phúc mạc nguyên phát, giúp định hướng liệu pháp duy trì bằng PARPi như rucaparib hoặc niraparib. Các xét nghiệm HRD cải tiến, bao gồm phân tích chức năng ở mức RNA hoặc protein, đang được phát triển để khắc phục hạn chế của các xét nghiệm dựa trên gen hiện tại.

Trong LGSC, các liệu pháp nhắm mục tiêu vào con đường MAPK (như ức chế MEK) có tiềm năng cho các trường hợp kháng hóa trị. Ung thư biểu mô nhầy và nội mạc tử cung có thể được hưởng lợi từ liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 hoặc liệu pháp miễn dịch trong trường hợp thiếu hụt MMR. Các khối u có tình trạng siêu đột biến (hypermutated) cũng là ứng cử viên cho liệu pháp miễn dịch.

Kết luận

Bệnh học phân tử của khối u biểu mô buồng trứng đã mở ra một kỷ nguyên mới trong chẩn đoán và điều trị, với các dấu ấn sinh học như BRCA1/2, HRD, TP53, và KRAS đóng vai trò trung tâm. Phân loại phân tử không chỉ giúp làm rõ cơ chế bệnh sinh mà còn định hướng các chiến lược điều trị cá thể hóa, cải thiện kết cục lâm sàng. Tuy nhiên, các thách thức như kháng thuốc do đột biến phục hồi và sự không đồng nhất trong khối u cần được giải quyết thông qua nghiên cứu sâu hơn và các xét nghiệm chức năng cải tiến. Sự phối hợp giữa các chuyên gia bệnh học, ung thư học, và di truyền học sẽ là chìa khóa để tối ưu hóa việc áp dụng các phát hiện phân tử vào thực hành lâm sàng.

Nguồn

Ordulu, Z., Watkins, J., & Ritterhouse, L. L. (2021). Molecular Pathology of Ovarian Epithelial Neoplasms: Predictive, Prognostic, and Emerging Biomarkers. Surgical Pathology Clinics, 14(3), 200-219. DOI: 10.1016/j.path.2021.05.003

Trên đây là phần tóm lược nội dung của bài báo do QLAB biên dịch. Để xem đầy đủ nội dung vui lòng tham khảo bài báo gốc.

Thông tin bài báo khoa học:

Nếu bạn đang quan tâm nghiên cứu này hoặc cần bản gốc của nghiên cứu, hãy liên hệ Zalo: 0913.334.212 để được hỗ trợ.

Nếu bạn thấy bài viết mang lại giá trị cho mình, hãy mời chúng tôi ly cà phê bằng cách quét mã phía dưới nhé!