[NCKH#32] Bệnh học phân tử của ung thư tuyến tiền liệt: Tổng quan và ứng dụng lâm sàng

Giới thiệu

Ung thư tuyến tiền liệt (PC) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất ở nam giới, đặc biệt tại Hoa Kỳ, nơi nó chiếm gần 20% các ca ung thư mới được chẩn đoán. Đây là loại ung thư không phải da phổ biến nhất ở nam giới và có tỷ lệ tử vong đáng kể, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển hoặc di căn. Sự phát triển của các kỹ thuật phân tích phân tử, bao gồm giải trình tự gen và phân tích biểu hiện gen, đã làm sáng tỏ các đặc điểm di truyền và phân tử của ung thư tuyến tiền liệt, từ đó cải thiện khả năng chẩn đoán, tiên lượng và điều trị. Bài viết này, dựa trên tài liệu của Kulac và cộng sự, sẽ cung cấp một cái nhìn tổng quan về bệnh học phân tử của ung thư tuyến tiền liệt, nhấn mạnh các thay đổi di truyền chính, tính không đồng nhất của khối u, và ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm phân tử.

Tổng quan về ung thư tuyến tiền liệt

Ung thư tuyến tiền liệt có một phổ lâm sàng rộng, từ bệnh tiến triển chậm với nguy cơ thấp đến các biến thể ác tính cao với tái phát sớm và tỷ lệ tử vong cao. Trong nhiều thập kỷ, các đặc điểm mô học như điểm Gleason, khối lượng khối u và giai đoạn khối u là những yếu tố tiên lượng chính. Tuy nhiên, các phương pháp phân tử hiện đại đã bổ sung thêm các công cụ chẩn đoán chính xác hơn, giúp cải thiện việc quản lý bệnh nhân. Các thay đổi di truyền quan trọng bao gồm tái sắp xếp gen (đặc biệt là các hợp nhất gen liên quan đến yếu tố phiên mã erythroblast transformation-specific – ETS) và các thay đổi số lượng bản sao (ví dụ: mất PTEN, tăng AR). Những thay đổi này không chỉ hỗ trợ chẩn đoán mà còn mang ý nghĩa tiên lượng và dự đoán đáp ứng điều trị.

Nguyên nhân và yếu tố di truyền dòng mầm

Nguyên nhân khởi phát ung thư tuyến tiền liệt vẫn là chủ đề nghiên cứu chuyên sâu. Các yếu tố môi trường, tổn thương tế bào biểu mô liên tục, và tiếp xúc với chất gây ung thư từ chế độ ăn uống, đặc biệt là các amin dị vòng, được cho là có vai trò trong sự phát triển của bệnh. Bên cạnh đó, các yếu tố di truyền dòng mầm cũng đóng vai trò quan trọng. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen đã xác định nhiều biến thể nguy cơ di truyền liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt, bao gồm các đột biến ở gen sửa chữa DNA như BRCA và HOXB13. Những đột biến này làm tăng nguy cơ di căn và tiên lượng xấu, đặc biệt ở những bệnh nhân có đột biến BRCA.

Tổn thương tiền ung thư

Tổn thương tiền ung thư được công nhận rộng rãi nhất là u nội biểu mô tuyến tiền liệt cấp cao (HG-PIN), đặc trưng bởi các tế bào bất thường về mặt tế bào học trong các ống và nang tuyến còn nguyên vẹn lớp tế bào nền. HG-PIN thường có các thay đổi phân tử tương tự như ung thư xâm lấn liền kề, điều này ban đầu được sử dụng để xác định nó là tổn thương tiền ung thư. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy một số tổn thương HG-PIN có thể không phải là tiền thân của ung thư mà là kết quả của tế bào khối u xâm lấn ngược dòng vào các cấu trúc tuyến hiện có. Điều này có ý nghĩa quan trọng trong việc sàng lọc, giải thích mối liên quan giữa mức độ HG-PIN và nguy cơ phát hiện ung thư trong các lần sinh thiết lặp lại.

Tính không đồng nhất của ung thư tuyến tiền liệt

Ung thư tuyến tiền liệt nguyên phát thường là đa ổ và bao gồm các dòng tế bào khối u độc lập, điều này có ảnh hưởng lớn đến chẩn đoán và điều trị. Ví dụ, một nghiên cứu sinh thiết lõi kim cho thấy hai ổ khối u không liền kề nhau với điểm Gleason khác nhau (3+3=6 và 4+4=8) và trạng thái tái sắp xếp ERG khác nhau, cho thấy nguồn gốc dòng tế bào độc lập. Tính không đồng nhất trong khối u (intratumoral heterogeneity) càng phức tạp hơn khi một tổn thương cấp thấp nhỏ có thể mang các thay đổi phân tử liên quan đến bệnh ác tính, như mất PTEN hoặc đột biến TP53, trong khi các khối u cấp cao hơn lại không góp phần vào gánh nặng khối u gây tử vong. Điều này làm nổi bật thách thức trong việc xác định các tổn thương có ý nghĩa lâm sàng.

Các thay đổi phân tử quan trọng

Thụ thể Androgen (AR)

Hầu hết các ung thư tuyến tiền liệt phụ thuộc vào tín hiệu AR để phát triển. AR là một thụ thể hormone hạt nhân cần thiết cho sự biệt hóa tuyến tiền liệt nhưng bị lạm dụng trong ung thư để thúc đẩy tăng trưởng. Mặc dù các liệu pháp làm giảm nồng độ testosterone hoặc ức chế tín hiệu AR thường mang lại đáp ứng ban đầu, nhiều bệnh nhân tiến triển thành ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn (CRPC). Các thay đổi như khuếch đại AR hoặc biến thể cắt nối AR-V7 liên quan đến kháng thuốc, đặc biệt với các liệu pháp như abiraterone và enzalutamide.

Yếu tố phiên mã ETS

Các tái sắp xếp gen liên quan đến các yếu tố phiên mã ETS, đặc biệt là hợp nhất TMPRSS2-ERG, xuất hiện ở tới 80% các trường hợp ung thư tuyến tiền liệt. Những tái sắp xếp này dẫn đến biểu hiện quá mức của các gen ETS, góp phần vào xâm lấn tế bào và tái lập trình phiên mã. Các tái sắp xếp phức tạp, được gọi là “chromoplexy”, liên quan đến nhiều đoạn gen và thường bao gồm các gen điều khiển quan trọng, cho thấy một cơ chế tiến hóa đột ngột hơn là tích lũy dần dần.

Chu kỳ tế bào và TP53

TP53, một yếu tố phiên mã gây ra bởi stress, điều hòa ngừng chu kỳ tế bào, lão hóa và chết theo chương trình. Đột biến TP53 xuất hiện ở khoảng 10% ung thư tuyến tiền liệt nguyên phát nhưng tăng lên 50% trong CRPC di căn, liên quan đến bệnh cấp cao và kết cục lâm sàng xấu. Mất PTEN, một gen ức chế khối u, cũng phổ biến và liên quan đến tiến triển khối u và kháng trị.

Con đường Wnt

Con đường tín hiệu Wnt, liên quan đến tăng sinh tế bào và di cư, bị thay đổi ở 10-20% các trường hợp ung thư tuyến tiền liệt tiến triển. Các đột biến kích hoạt trong CTNNB1 hoặc RSPO2 và đột biến bất hoạt trong APC, RNF43, và ZNRF3 liên quan đến các đặc điểm mô học bất lợi và tiến triển lâm sàng sớm hơn. Các thay đổi này cũng làm giảm đáp ứng với các liệu pháp nội tiết thế hệ thứ hai.

Thay đổi biểu sinh

Các thay đổi biểu sinh, chẳng hạn như methyl hóa DNA và sửa đổi histone, ngày càng được công nhận là yếu tố quan trọng trong ung thư tuyến tiền liệt. Các RNA không mã hóa dài (lncRNA) như PCA3 và SCHLAP1 có tiềm năng là các dấu ấn sinh học. PCA3 trong nước tiểu cải thiện hiệu suất phát hiện ung thư trong sàng lọc dựa trên PSA, trong khi biểu hiện SCHLAP1 cao liên quan đến tái phát và tử vong.

Ung thư tuyến tiền liệt di căn

Ung thư tuyến tiền liệt di căn (mCRPC) thể hiện một phổ hình thái học rộng, từ ung thư biểu mô cấp cao đến ung thư thần kinh nội tiết (NEPC). NEPC thường kháng các liệu pháp ức chế AR nhưng nhạy cảm với hóa trị dựa trên platinum. Các dấu ấn sinh học như AR, PSA, NKX3.1, INSM1, và synaptophysin giúp phân biệt các phân loại phân tử, bao gồm ung thư biểu mô tuyến thông thường, NEPC, ung thư kép âm tính (DNPC), và ung thư amphicrine. Các phân loại này có ý nghĩa trong việc lựa chọn liệu pháp phù hợp.

Ứng dụng lâm sàng

Các xét nghiệm phân tử, bao gồm hóa mô miễn dịch (IHC), lai tại chỗ huỳnh quang (FISH), và giải trình tự thế hệ mới (NGS), đã trở thành công cụ không thể thiếu trong quản lý ung thư tuyến tiền liệt. Chúng giúp xác định các thay đổi như hợp nhất TMPRSS2-ERG, mất PTEN, hoặc đột biến TP53, từ đó hỗ trợ chẩn đoán chính xác, tiên lượng, và lựa chọn điều trị nhắm đích. Ví dụ, ung thư tuyến tiền liệt thiếu hụt sửa chữa không tương đồng (MMR) đáp ứng tốt với pembrolizumab, một liệu pháp miễn dịch.

Kết luận

Bệnh học phân tử của ung thư tuyến tiền liệt đã mở ra một kỷ nguyên mới trong chẩn đoán và điều trị, với sự tích hợp của các dấu ấn sinh học phân tử như AR, ETS, TP53, và các thay đổi biểu sinh. Tính không đồng nhất trong và giữa các khối u đặt ra thách thức nhưng cũng tạo cơ hội cho y học chính xác. Sự phối hợp giữa các chuyên gia bệnh học, ung thư học và chẩn đoán hình ảnh sẽ là chìa khóa để tối ưu hóa kết cục bệnh nhân.

Nguồn

Kulac, I., et al. (2025). Molecular Pathology of Prostate Cancer. Clinical Laboratory Medicine, 44(2025), 161-180.

Trên đây là phần tóm lược nội dung của bài báo do QLAB biên dịch. Để xem đầy đủ nội dung vui lòng tham khảo bài báo gốc.

Thông tin bài báo khoa học:

Nếu bạn đang quan tâm nghiên cứu này hoặc cần bản gốc của nghiên cứu, hãy liên hệ Zalo: 0913.334.212 để được hỗ trợ.

Nếu bạn thấy bài viết mang lại giá trị cho mình, hãy mời chúng tôi ly cà phê bằng cách quét mã phía dưới nhé!