[NCKH#30] Bệnh học phân tử ung thư phổi: Tổng quan và ứng dụng lâm sàng

Giới thiệu

Ung thư phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư tại Hoa Kỳ, và trong vài thập kỷ qua, việc quản lý bệnh nhân ung thư phổi, đặc biệt là ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), đã chuyển hướng mạnh mẽ sang việc xác định các biến đổi gen ung thư và đặc điểm sinh học phân tử để hỗ trợ các liệu pháp nhắm mục tiêu. Sự phát triển nhanh chóng trong việc nhận diện các biomarker quan trọng đã dẫn đến sự gia tăng đáng kể các liệu pháp được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt cho điều trị NSCLC trong những năm gần đây. Với danh sách các biomarker cần xét nghiệm ngày càng mở rộng và các liệu pháp mới nhắm vào các biến đổi bổ sung, các lựa chọn điều trị dựa trên biomarker đã tăng lên đáng kể, mang lại kết quả cải thiện rõ rệt cho bệnh nhân. Bài viết này sẽ trình bày tổng quan về bệnh học phân tử trong ung thư phổi, các yêu cầu xét nghiệm, phương pháp xét nghiệm, và các biomarker quan trọng dựa trên tài liệu của Roy-Chowdhuri (2023).

Tổng quan về ung thư phổi và xét nghiệm phân tử

Ung thư phổi, đặc biệt là NSCLC, chiếm phần lớn các trường hợp ung thư phổi, với ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) là loại phổ biến nhất. Xét nghiệm phân tử đã trở thành tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh nhân NSCLC giai đoạn tiến triển, giúp xác định các biến đổi gen có thể điều trị được bằng các liệu pháp nhắm mục tiêu. Các hướng dẫn từ các tổ chức chuyên môn như Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia (NCCN), Hiệp hội Bệnh học Hoa Kỳ (CAP), Hiệp hội Quốc tế Nghiên cứu Ung thư Phổi (IASLC), và Hiệp hội Bệnh học Phân tử (AMP) đã đưa ra các yêu cầu cụ thể về xét nghiệm phân tử, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phân loại mẫu bệnh phẩm một cách cẩn thận để đảm bảo kết quả xét nghiệm chính xác.

Danh sách các biomarker được khuyến nghị xét nghiệm trong NSCLC hiện bao gồm các gen như EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, NTRK, và biểu hiện PD-L1. Những biomarker này liên quan đến các liệu pháp nhắm mục tiêu được FDA phê duyệt, bao gồm các chất ức chế tyrosine kinase (TKI), kháng thể liên hợp, và liệu pháp miễn dịch. Với sự phát triển của các liệu pháp mới và các thử nghiệm lâm sàng, việc xét nghiệm các biomarker mới như ERBB2, KRAS, và gánh nặng đột biến khối u (TMB) cũng đang được xem xét.

Mẫu bệnh phẩm cho xét nghiệm phân tử

Việc lựa chọn mẫu bệnh phẩm là yếu tố then chốt trong xét nghiệm phân tử. Các mẫu thường được sử dụng bao gồm mô cố định bằng formalin và nhúng paraffin (FFPE), mẫu tế bào học (như phết tế bào hoặc khối tế bào), và đôi khi là mẫu máu để xét nghiệm DNA khối u tuần hoàn (ctDNA). Các hướng dẫn từ CAP, IASLC, và AMP khuyến nghị sử dụng bất kỳ loại mẫu tế bào học nào, miễn là phương pháp chuẩn bị đã được xác nhận phù hợp. Tuy nhiên, do hạn chế về thể tích mẫu trong các sinh thiết nhỏ hoặc mẫu tế bào học, việc quản lý mẫu một cách cẩn thận là cần thiết để đảm bảo đủ vật liệu cho xét nghiệm đa mục tiêu.

Đối với NSCLC giai đoạn tiến triển, xét nghiệm phân tử được khuyến nghị cho tất cả các bệnh nhân có mô hình học không phải tế bào vảy (nonsquamous), trong khi xét nghiệm PD-L1 bằng phương pháp hóa mô miễn dịch (IHC) được khuyến nghị cho cả bệnh nhân giai đoạn tiến triển và một số trường hợp không điển hình. Trong trường hợp mẫu có thể tích hạn chế, các bác sĩ có thể tiến hành xét nghiệm biomarker ngay cả khi mô hình học không rõ ràng là adenocarcinoma, nếu các đặc điểm lâm sàng cho thấy khả năng cao có biến đổi gen ung thư.

Phương pháp xét nghiệm phân tử

Trong quá khứ, xét nghiệm phân tử thường được thực hiện theo mô hình xét nghiệm từng gen riêng lẻ, nhưng với số lượng biomarker ngày càng tăng và hạn chế về mẫu, phương pháp này không còn phù hợp. Thay vào đó, các phòng thí nghiệm hiện đang chuyển sang các nền tảng xét nghiệm đa gen, đặc biệt là giải trình tự thế hệ mới (NGS). NGS cho phép phân tích đồng thời nhiều mục tiêu gen với độ nhạy cao, cung cấp thông tin di truyền toàn diện cần thiết cho điều trị tiêu chuẩn và xác định các mục tiêu điều trị tiềm năng cho các thử nghiệm lâm sàng.

Ngoài NGS, các kỹ thuật khác như lai tại chỗ bằng huỳnh quang (FISH) và hóa mô miễn dịch (IHC) cũng được sử dụng để phát hiện các biến đổi gen cụ thể, chẳng hạn như tái sắp xếp ALK và ROS1. Xét nghiệm PD-L1 hiện chỉ được thực hiện bằng IHC, sử dụng tỷ lệ phần trăm khối u (TPS) để đánh giá biểu hiện PD-L1 và xác định khả năng đáp ứng với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Các biomarker quan trọng trong NSCLC

EGFR

Đột biến trong gen EGFR, đặc biệt là xóa ở exon 19 và đột biến điểm L858R ở exon 21, chiếm khoảng 85% các đột biến kích hoạt trong NSCLC. Những bệnh nhân có đột biến EGFR nhạy cảm với các chất ức chế TKI như erlotinib, gefitinib, và afatinib. Tuy nhiên, kháng thuốc thường xảy ra do đột biến kháng T790M ở exon 20, được điều trị bằng osimertinib, một TKI thế hệ thứ ba. Xét nghiệm EGFR thường được thực hiện bằng kỹ thuật PCR hoặc NGS, yêu cầu mẫu có ít nhất 20% tế bào khối u.

ALK

Khoảng 4-5% bệnh nhân NSCLC có tái sắp xếp gen ALK, thường là sự hợp nhất EML4-ALK, dẫn đến protein hợp nhất hoạt động liên tục. Các TKI như crizotinib, alectinib, và ceritinib đã được chứng minh hiệu quả. Xét nghiệm ALK có thể được thực hiện bằng FISH hoặc IHC với các kháng thể được FDA phê duyệt.

ROS1

Tái sắp xếp gen ROS1, xuất hiện ở 1-2% bệnh nhân NSCLC, được phát hiện bằng FISH, RT-PCR, hoặc IHC (với xác nhận bằng phương pháp phân tử nếu IHC dương tính). Crizotinib là liệu pháp đầu tay được FDA phê duyệt, với các TKI khác như lorlatinib được sử dụng trong trường hợp kháng thuốc.

BRAF

Đột biến BRAF, đặc biệt là V600E, xuất hiện ở 1-2% bệnh nhân NSCLC và được điều trị bằng liệu pháp kết hợp dabrafenib và trametinib. Xét nghiệm BRAF thường được thực hiện bằng PCR hoặc NGS, mặc dù IHC cũng là một lựa chọn thay thế.

MET

Các biến đổi MET, bao gồm tăng sinh gen, đột biến điểm, và đột biến bỏ qua exon 14, được xét nghiệm bằng NGS hoặc FISH. Capmatinib là liệu pháp được FDA phê duyệt cho đột biến bỏ qua exon 14.

RET và NTRK

Tái sắp xếp gen RET và NTRK xuất hiện ở tỷ lệ thấp (<1% đối với NTRK) nhưng có các liệu pháp nhắm mục tiêu như selpercatinib, pralsetinib (RET), và larotrectinib, entrectinib (NTRK). Các xét nghiệm này thường được thực hiện bằng NGS hoặc FISH.

PD-L1

Biểu hiện PD-L1 được đánh giá bằng IHC để xác định bệnh nhân phù hợp với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Nhiều thuốc ức chế PD-1/PD-L1 đã được FDA phê duyệt, với tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với hóa trị đơn thuần.

ERBB2 và KRAS

Đột biến ERBB2 (HER2) và KRAS, đặc biệt là KRAS G12C, là các biomarker mới nổi, với các liệu pháp như sotorasib đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Xét nghiệm thường được thực hiện bằng PCR hoặc NGS.

Kết luận

Bệnh học phân tử trong ung thư phổi đã thay đổi cách tiếp cận điều trị, đặc biệt đối với NSCLC giai đoạn tiến triển. Việc sử dụng các nền tảng xét nghiệm đa gen như NGS, cùng với các kỹ thuật bổ sung như FISH và IHC, cho phép xác định chính xác các biomarker để đưa ra quyết định điều trị tối ưu. Các hướng dẫn từ NCCN và các tổ chức chuyên môn khác nhấn mạnh tầm quan trọng của việc quản lý mẫu bệnh phẩm và lựa chọn phương pháp xét nghiệm phù hợp. Với sự phát triển nhanh chóng của các liệu pháp nhắm mục tiêu và liệu pháp miễn dịch, xét nghiệm phân tử sẽ tiếp tục đóng vai trò trung tâm trong quản lý ung thư phổi, cải thiện kết quả cho bệnh nhân.

Nguồn

Roy-Chowdhuri, S. (2023). Molecular Pathology of Lung Cancer. ClinicalKey.com, Elsevier. Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.

Trên đây là phần tóm lược nội dung của bài báo do QLAB biên dịch. Để xem đầy đủ nội dung vui lòng tham khảo bài báo gốc.

Thông tin bài báo khoa học:

Nếu bạn đang quan tâm nghiên cứu này hoặc cần bản gốc của nghiên cứu, hãy liên hệ Zalo: 0913.334.212 để được hỗ trợ.

Nếu bạn thấy bài viết mang lại giá trị cho mình, hãy mời chúng tôi ly cà phê bằng cách quét mã phía dưới nhé!