[NCKH#31] Bệnh học phân tử của u thần kinh đệm: Tổng quan và ứng dụng lâm sàng

Giới thiệu

U thần kinh đệm (glioma) là nhóm u nguyên phát của hệ thần kinh trung ương (CNS), chiếm khoảng 20% các khối u CNS nguyên phát và là nguyên nhân chính gây tử vong do ung thư ở những người dưới 70 tuổi. Mặc dù chỉ chiếm 2% tổng số ung thư nguyên phát, u thần kinh đệm gây ra 7% số ca tử vong do ung thư ở nhóm tuổi này. Độ tuổi trung bình của bệnh nhân mắc u thần kinh đệm là khoảng 60 tuổi, và đây là loại ung thư phổ biến thứ hai ở trẻ em từ 0 đến 14 tuổi, đồng thời là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến ung thư trong nhóm tuổi này. U thần kinh đệm có đặc điểm sinh học đa dạng, từ lành tính, phát triển chậm và có ranh giới rõ ràng đến các khối u ác tính, tăng sinh nhanh và xâm lấn lan tỏa. Nhóm u này bao gồm u tế bào hình sao (astrocytoma), u oligodendrocyte (oligodendroglioma), và các loại u khác bắt nguồn từ tế bào thần kinh đệm. Sự tiến bộ trong các kỹ thuật phân tử đã cách mạng hóa việc phân loại và chẩn đoán u thần kinh đệm, chuyển từ phân loại dựa trên mô học sang phân loại dựa trên đặc điểm phân tử, theo hướng dẫn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2016. Bài viết này sẽ trình bày tổng quan về bệnh học phân tử của u thần kinh đệm, các phương pháp xét nghiệm, và ý nghĩa lâm sàng của các biomarker quan trọng, dựa trên tài liệu của Galbraith và Snuderl (2024).

Tổng quan về u thần kinh đệm và phân loại phân tử

Trong quá khứ, việc phân loại u thần kinh đệm chủ yếu dựa trên mô học, dựa vào sự tương đồng của tế bào khối u với các tế bào thần kinh đệm bình thường. Tuy nhiên, sự phát triển của các kỹ thuật phân tử, bao gồm giải trình tự thế hệ mới (NGS), lai tại chỗ huỳnh quang (FISH), và phân tích methyl hóa DNA, đã cho phép phân loại chính xác hơn, loại bỏ các danh mục mô tả và hỗn hợp không rõ ràng. Phân loại WHO năm 2016 và các cập nhật từ Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy (cIMPACT-NOW) đã tích hợp các đặc điểm phân tử để xác định các loại u thần kinh đệm, đặc biệt là u thần kinh đệm lan tỏa ở người lớn và trẻ em.

Các biomarker quan trọng trong u thần kinh đệm bao gồm đột biến IDH1/2, mất đoạn 1p/19q, đột biến histone H3 K27M, đột biến BRAF, và mất biểu hiện ATRX. Những đặc điểm phân tử này không chỉ hỗ trợ chẩn đoán mà còn cung cấp thông tin tiên lượng và dự đoán đáp ứng với điều trị. Sự kết hợp giữa lâm sàng, hình ảnh học, và xét nghiệm phân tử giúp phân biệt các loại u thần kinh đệm dựa trên tuổi, vị trí khối u, và đặc điểm di truyền.

Phân loại u thần kinh đệm ở người lớn

U tế bào hình sao IDH-mutant

U tế bào hình sao IDH-mutant được phân loại theo WHO thành các cấp độ 2, 3, và 4, dựa trên các đặc điểm mô học và phân tử. Các tiêu chí bao gồm:

• WHO cấp 2: Không có tăng sinh bất thường (anaplasia), hoạt động phân bào thấp, và không có tăng sinh mạch máu vi mô hoặc hoại tử.
• WHO cấp 3: Có tăng sinh bất thường và hoạt động phân bào đáng kể, nhưng không có tăng sinh mạch máu vi mô hoặc hoại tử.
• WHO cấp 4: Có tăng sinh mạch máu vi mô, hoại tử, hoặc mất đoạn đồng hợp CDKN2A/B, một đặc điểm liên quan đến tiên lượng xấu hơn.

Đột biến IDH1/2, thường là IDH1 R132H, xuất hiện ở 80-90% các u thần kinh đệm IDH-mutant và có thể được phát hiện bằng kháng thể đặc hiệu cho đột biến hoặc giải trình tự gen. Những khối u này thường xuất hiện ở người trẻ tuổi, kèm theo đột biến TP53 và ATRX, và có tiên lượng tốt hơn so với u thần kinh đệm IDH-wild-type.

U oligodendrocyte

U oligodendrocyte, chủ yếu gặp ở vùng trán của bệnh nhân từ 50 đến 60 tuổi, được xác định bởi đột biến IDH1/2 và mất đoạn đồng thời 1p/19q. Mất đoạn 1p/19q là đặc điểm đặc trưng, thường đi kèm với đột biến FUBP1 và CIC, các gen ức chế khối u trên nhiễm sắc thể 1p và 19q. Đột biến TERT promoter xuất hiện ở khoảng 80% u oligodendrocyte. Các xét nghiệm như FISH, PCR, hoặc phân tích methyl hóa DNA được sử dụng để xác định mất đoạn 1p/19q. Mất đoạn đồng thời với đa nhiễm sắc thể (polysomy) liên quan đến tiên lượng xấu hơn, với sự tiến triển nhanh, độ mô học cao hơn, và tỷ lệ sống sót thấp hơn.

U thần kinh đệm lan tỏa IDH-wild-type

U thần kinh đệm lan tỏa IDH-wild-type, chủ yếu là u nguyên bào thần kinh đệm (GBM), là loại u thần kinh đệm ác tính nhất ở người lớn. Những khối u này thường có các đặc điểm phân tử như khuếch đại EGFR (lên đến 49% trường hợp), đột biến TERT promoter, tăng nhiễm sắc thể 7, và mất nhiễm sắc thể 10 (PTEN) hoặc 13 (RB). Một số u tế bào hình sao cấp II hoặc III IDH-wild-type có đặc điểm phân tử tương tự GBM, chẳng hạn như khuếch đại EGFR, đột biến TERT promoter, hoặc mất đoạn đồng hợp CDKN2A/B, được gọi là “GBM phân tử” và có tiên lượng xấu tương tự GBM truyền thống. Methyl hóa promoter MGMT là một biomarker tiên lượng quan trọng, dự đoán đáp ứng với temozolomide và xạ trị.

U thần kinh đệm ở trẻ em

U thần kinh đệm ác tính ở trẻ em

U thần kinh đệm ác tính ở trẻ em, chẳng hạn như u thần kinh đệm nội tại cầu não lan tỏa (DIPG), thường mang đột biến histone H3 K27M, dẫn đến tiên lượng xấu với thời gian sống trung bình khoảng 11,2 tháng. Đột biến này, thường ở gen H3F3A hoặc HIST1H3B/C, kèm theo đột biến TP53, khuếch đại PDGFRA, và đột biến ACVR1. U thần kinh đệm mang đột biến histone H3 G34, thường gặp ở vỏ não ở thanh thiếu niên, có tiên lượng tốt hơn một chút do vị trí thuận lợi cho phẫu thuật cắt bỏ.

U thần kinh đệm cấp thấp ở trẻ em

U thần kinh đệm cấp thấp ở trẻ em, như u tế bào hình sao lông (pilocytic astrocytoma) và ganglioglioma, thường mang các biến đổi BRAF, bao gồm hợp nhất gen (như KIAA1549-BRAF) hoặc đột biến điểm V600E. Những khối u này hiếm khi tiến triển ác tính và không mang các đột biến IDH1/2, ATRX, hoặc mất đoạn 1p/19q đặc trưng cho u thần kinh đệm ở người lớn. Các biến đổi MYB hoặc MYBL1 cũng được ghi nhận trong một số u thần kinh đệm lan tỏa cấp thấp ở trẻ em, với diễn tiến lâm sàng lành tính hơn.

Phương pháp xét nghiệm phân tử

Xét nghiệm phân tử đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán và phân loại u thần kinh đệm. Các phương pháp chính bao gồm:

• Hóa mô miễn dịch (IHC): Phát hiện IDH1 R132H, mất biểu hiện ATRX, và biểu hiện mạnh p53 (gợi ý đột biến TP53). IHC là phương pháp nhanh và hiệu quả để phát hiện các đột biến cụ thể.
• Lai tại chỗ huỳnh quang (FISH): Xác định mất đoạn 1p/19q và các biến đổi nhiễm sắc thể khác.
• Giải trình tự thế hệ mới (NGS): Phân tích đồng thời nhiều gen, cung cấp thông tin toàn diện về đột biến, khuếch đại, và methyl hóa DNA.
• Phân tích methyl hóa DNA: Hỗ trợ phân loại khối u và xác định mất đoạn 1p/19q.

Ý nghĩa lâm sàng

Các đặc điểm phân tử không chỉ hỗ trợ chẩn đoán mà còn định hướng điều trị. Ví dụ, các khối u IDH-mutant có tiên lượng tốt hơn và đáp ứng tốt hơn với hóa trị và xạ trị so với khối u IDH-wild-type. Mất đoạn 1p/19q trong u oligodendrocyte dự đoán đáp ứng tốt với hóa trị. Các biến đổi BRAF là mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp nhắm đích, như vemurafenib hoặc dabrafenib. Methyl hóa promoter MGMT trong GBM dự đoán đáp ứng với temozolomide, cải thiện thời gian sống sót.

Kết luận

Bệnh học phân tử của u thần kinh đệm đã thay đổi cách tiếp cận chẩn đoán và điều trị, đặc biệt với sự tích hợp của các biomarker như IDH1/2, 1p/19q, histone H3, và BRAF. Sự kết hợp giữa mô học, phân tử, và lâm sàng đã giảm thiểu các chẩn đoán không rõ ràng, cải thiện độ chính xác trong phân loại, và mở ra các cơ hội điều trị nhắm đích. Các kỹ thuật như IHC, FISH, và NGS là công cụ quan trọng để xác định các đặc điểm phân tử, từ đó tối ưu hóa quản lý bệnh nhân.

Nguồn

Galbraith, K., & Snuderl, M. (2024). Molecular Pathology of Gliomas. Clinical Laboratory Medicine, 44(2024), 149-159. 

Trên đây là phần tóm lược nội dung của bài báo do QLAB biên dịch. Để xem đầy đủ nội dung vui lòng tham khảo bài báo gốc.

Thông tin bài báo khoa học:

Nếu bạn đang quan tâm nghiên cứu này hoặc cần bản gốc của nghiên cứu, hãy liên hệ Zalo: 0913.334.212 để được hỗ trợ.

Nếu bạn thấy bài viết mang lại giá trị cho mình, hãy mời chúng tôi ly cà phê bằng cách quét mã phía dưới nhé!