[NCKH#28] Đánh giá thuốc chống đông máu đường uống

Giới thiệu

Thuốc chống đông đường uống trực tiếp (Direct Oral Anticoagulants – DOACs) đã mang lại một cuộc cách mạng trong việc phòng ngừa và điều trị các rối loạn huyết khối như huyết khối tĩnh mạch (VTE) và rung nhĩ không do van tim (NVAF). Kể từ khi dabigatran, một chất ức chế thrombin trực tiếp, được phê duyệt tại Hoa Kỳ vào năm 2010 để phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do van tim, các DOACs như rivaroxaban, apixaban và edoxaban đã trở thành lựa chọn thay thế hiệu quả cho các thuốc chống đông truyền thống như heparin không phân đoạn (UFH) và thuốc đối kháng vitamin K (VKAs). So với VKAs, DOACs có nhiều ưu điểm như liều cố định, dược động học ổn định, không cần theo dõi thường xuyên và nguy cơ chảy máu thấp hơn. Tuy nhiên, trong các tình huống khẩn cấp như xuất huyết nặng, đột quỵ cấp hoặc phẫu thuật khẩn cấp, việc đánh giá mức độ tiếp xúc với DOACs trở nên quan trọng. Bài viết này sẽ thảo luận về các phương pháp xét nghiệm phòng thí nghiệm để đánh giá DOACs, các thách thức liên quan và các chiến lược để quản lý hiệu quả.

Đặc điểm của DOACs

DOACs, bao gồm dabigatran (ức chế yếu tố IIa) và apixaban, rivaroxaban, edoxaban (ức chế yếu tố Xa), được thiết kế để giảm thiểu nhu cầu theo dõi thường xuyên, không giống như VKAs hoặc heparin. Chúng có dược động học ổn định, liều lượng cố định dựa trên chỉ định và phạm vi điều trị rộng, giúp giảm nguy cơ xuất huyết so với các thuốc truyền thống. Tuy nhiên, trong các trường hợp đặc biệt như chấn thương, xuất huyết nặng hoặc cần phẫu thuật khẩn cấp, việc xác định sự hiện diện và nồng độ DOACs trong máu là cần thiết để đưa ra quyết định điều trị, bao gồm việc sử dụng chất đảo ngược (reversal agents).

Các xét nghiệm phòng thí nghiệm truyền thống như thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT) không đủ nhạy để phát hiện sự hiện diện của DOACs ở nồng độ điều trị. Do đó, các phòng thí nghiệm cần xây dựng các thuật toán xét nghiệm để hỗ trợ bác sĩ lâm sàng trong việc xác định sự hiện diện của DOACs, đặc biệt trong các tình huống khẩn cấp.

Các xét nghiệm đánh giá DOACs

Xét nghiệm sàng lọc

Các xét nghiệm PT và APTT không đủ nhạy để loại trừ sự hiện diện của DOACs. Mặc dù một số thuốc thử PT hoặc APTT có thể nhạy hơn, nhưng kết quả bình thường không đảm bảo loại trừ hoàn toàn DOACs. Việc kéo dài PT hoặc APTT ở bệnh nhân nghi ngờ tiếp xúc với DOACs có thể dẫn đến các xét nghiệm bổ sung, như nghiên cứu trộn (mixing studies), để phân biệt giữa thiếu hụt yếu tố đông máu hoặc sự hiện diện của chất ức chế. Tuy nhiên, các nghiên cứu trộn có thể cho kết quả âm tính giả, đòi hỏi sự thận trọng trong diễn giải, đặc biệt khi tiền sử lâm sàng không rõ ràng.

Xét nghiệm thời gian đông máu thrombin (TCT) đặc biệt nhạy với dabigatran. Một TCT bình thường thường loại trừ nồng độ dabigatran đáng kể về mặt lâm sàng. Tuy nhiên, TCT không phát hiện được các DOACs ức chế yếu tố Xa. Ngược lại, xét nghiệm anti-Xa, thường được sử dụng để theo dõi heparin, có thể được điều chỉnh để phát hiện và ước lượng nồng độ của các DOACs ức chế yếu tố Xa như apixaban, rivaroxaban và edoxaban. Mối quan hệ tuyến tính giữa xét nghiệm anti-Xa được hiệu chuẩn với heparin và nồng độ DOACs yếu tố Xa làm cho phương pháp này phù hợp để đánh giá sự hiện diện và mức độ tiếp xúc với thuốc.

Các xét nghiệm viscoelastic (VETs) như thromboelastography hoặc thromboelastometry đôi khi được sử dụng trong môi trường cấp cứu, nhưng độ nhạy của chúng đối với DOACs thay đổi và thường nằm trong phạm vi tham chiếu bình thường, làm hạn chế tính hữu ích của chúng trong việc đánh giá DOACs.

Xét nghiệm định lượng

Để định lượng chính xác nồng độ DOACs, các phương pháp như sắc ký lỏng khối phổ kép (LC-MS/MS) là tiêu chuẩn vàng, nhưng chúng không phổ biến và có thời gian trả kết quả chậm (TAT). Các phương pháp thay thế nhanh hơn đã được phát triển, bao gồm:

• Dabigatran: Các xét nghiệm như thời gian thrombin loãng (dTT), xét nghiệm dựa trên ecarin (ecarin-based assays) và xét nghiệm chromogenic anti-IIa có mối quan hệ tuyến tính với nồng độ dabigatran. Xét nghiệm dTT liên quan đến việc pha loãng mẫu huyết tương với dung dịch muối, đệm hoặc huyết tương tổng hợp để giảm thiểu nhiễu từ nồng độ prothrombin hoặc fibrinogen thấp. Các xét nghiệm ecarin, bao gồm xét nghiệm thời gian đông máu ecarin (ECT) và xét nghiệm chromogenic ecarin (ECA), dựa trên sự phân cắt prothrombin bởi ecarin, tạo ra meizothrombin, với thời gian đông máu hoặc sự giải phóng para-nitroaniline (pNA) có mối quan hệ tuyến tính hoặc nghịch với nồng độ dabigatran. Xét nghiệm chromogenic anti-IIa đo lường sự ức chế thrombin bởi dabigatran, với sự giải phóng pNA tỷ lệ nghịch với nồng độ thuốc.
• Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban: Các xét nghiệm anti-Xa được hiệu chuẩn với thuốc đặc hiệu (apixaban, edoxaban hoặc rivaroxaban) là phương pháp đơn giản và nhanh nhất để định lượng các DOACs yếu tố Xa. Các xét nghiệm này bổ sung yếu tố Xa dư thừa, và lượng yếu tố Xa còn lại sẽ phân cắt một chất nền chromogenic, giải phóng pNA. Nồng độ DOACs tỷ lệ nghịch với lượng pNA được giải phóng. Tuy nhiên, các xét nghiệm anti-Xa không thể phân biệt giữa các DOACs yếu tố Xa hoặc heparin, đòi hỏi hiệu chuẩn cục bộ và xác nhận để đảm bảo độ chính xác.

Hạn chế của xét nghiệm

Mặc dù các xét nghiệm trên mang lại độ chính xác cao, nhưng chúng có một số hạn chế. Các xét nghiệm chromogenic có thể bị nhiễu bởi tăng lipid máu, và việc sử dụng các chất trung hòa heparin như polybrene hoặc protamine sulfate có thể cần thiết để giảm thiểu ảnh hưởng của heparin trong mẫu. Ngoài ra, không có xét nghiệm nào được FDA phê duyệt chính thức để đánh giá DOACs tại Hoa Kỳ, dẫn đến việc sử dụng ngoài nhãn (off-label) hoặc xét nghiệm phát triển trong phòng thí nghiệm (LDT), đòi hỏi xác nhận nghiêm ngặt.

Thuật toán xét nghiệm đề xuất

Các tác giả đề xuất một thuật toán cho các phòng thí nghiệm phục vụ bệnh nhân sử dụng DOACs, đặc biệt trong các tình huống khẩn cấp:

1. Xác định sự hiện diện của DOACs: Sử dụng TCT để sàng lọc dabigatran và xét nghiệm anti-Xa được hiệu chuẩn với heparin để phát hiện các DOACs yếu tố Xa. Một TCT bình thường hoặc nồng độ anti-Xa dưới giới hạn định lượng thấp (LLOQ) thường loại trừ nồng độ DOACs đáng kể về mặt lâm sàng.
2. Định lượng nồng độ DOACs: Nếu DOACs được phát hiện, sử dụng các xét nghiệm như dTT, ECT, ECA hoặc anti-IIa (cho dabigatran) và anti-Xa với hiệu chuẩn thuốc đặc hiệu (cho apixaban, edoxaban, rivaroxaban) để định lượng nồng độ. Các xét nghiệm này cần được xác nhận cục bộ để đảm bảo độ chính xác.
3. Sử dụng chất trung hòa DOACs: Các sản phẩm trung hòa DOACs như DOAC-Stop hoặc DOAC-Remove có thể được sử dụng để loại bỏ ảnh hưởng của DOACs trong mẫu huyết tương, đặc biệt khi cần đánh giá tình trạng đông máu cơ bản hoặc các xét nghiệm huyết khối khác.

Điểm lưu ý trong lâm sàng

• Các phòng thí nghiệm cần có chiến lược xét nghiệm để đánh giá DOACs trong các tình huống khẩn cấp.
• PT và APTT không đáng tin cậy để xác định sự hiện diện của DOACs.
• TCT bình thường loại trừ sự hiện diện của dabigatran, trong khi anti-Xa được hiệu chuẩn với heparin có thể ước lượng nồng độ DOACs yếu tố Xa.
• Các xét nghiệm định lượng như dTT, ECT, ECA và anti-Xa với hiệu chuẩn thuốc đặc hiệu có độ chính xác tương đương LC-MS/MS, nhưng cần xác nhận cục bộ.
• Các sản phẩm trung hòa DOACs nên được xem xét sử dụng sau khi xác nhận theo quy định địa phương.

Kết luận

DOACs đã thay đổi cách tiếp cận trong phòng ngừa và điều trị rối loạn huyết khối, giảm nhu cầu theo dõi thường xuyên. Tuy nhiên, trong các tình huống khẩn cấp, việc đánh giá sự hiện diện và nồng độ DOACs là cần thiết để hướng dẫn quản lý lâm sàng. Các xét nghiệm như TCT, anti-Xa, dTT và xét nghiệm dựa trên ecarin cung cấp các phương pháp đáng tin cậy để sàng lọc và định lượng DOACs, mặc dù cần xác nhận cục bộ và tuân thủ các quy định. Những tiến bộ trong công nghệ xét nghiệm, bao gồm các xét nghiệm tại điểm chăm sóc (point-of-care), hứa hẹn sẽ cải thiện hơn nữa khả năng quản lý bệnh nhân sử dụng DOACs.

Nguồn

Gosselin, R. C., & Cuker, A. (2023). Laboratory assessment of Direct Oral Anticoagulants. Clinics in Laboratory Medicine, 43(4), 551-562.

Trên đây là phần tóm lược nội dung của bài báo do QLAB biên dịch. Để xem đầy đủ nội dung vui lòng tham khảo bài báo gốc.

Thông tin bài báo khoa học:

Nếu bạn đang quan tâm nghiên cứu này hoặc cần bản gốc của nghiên cứu, hãy liên hệ Zalo: 0913.334.212 để được hỗ trợ.

Nếu bạn thấy bài viết mang lại giá trị cho mình, hãy mời chúng tôi ly cà phê bằng cách quét mã phía dưới nhé!