Giới thiệu
Ung thư đại trực tràng (CRC) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất toàn cầu, với cơ chế sinh ung thư chủ yếu dựa trên chuỗi adenoma-carcinoma. Khái niệm này mô tả sự tích lũy dần dần các thay đổi di truyền từ adenoma lành tính tiến triển thành carcinoma xâm lấn. Trước đây, CRC được phân loại thành hai con đường chính: không ổn định vi vệ tinh (MSI) hoặc không ổn định nhiễm sắc thể (CIN). Con đường CIN chiếm khoảng 85% các trường hợp CRC, với các thay đổi nhiễm sắc thể như tăng nhiễm sắc thể 8q, 13 và 20q, mất nhiễm sắc thể 8p, 17p và 18q, cùng với đột biến thường gặp ở TP53, KRAS và APC. Gần đây, một nhóm chuyên gia đã đề xuất bốn phân loại phân tử đồng thuận (CMS) để phân loại CRC: CMS1 (không ổn định vi vệ tinh miễn dịch, 14%), CMS2 (canonical với kích hoạt WNT và MYC, 37%), CMS3 (chuyển hóa, 13%), và CMS4 (mesenchymal với kích hoạt TGF-β, 23%). Những phân loại này cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn về sinh học phân tử của CRC, hỗ trợ chẩn đoán và điều trị. Bài viết này sẽ tổng hợp bằng chứng hiện tại về bệnh học phân tử của CRC và các ứng dụng lâm sàng, dựa trên tài liệu của Beech và Hechtman.
Chuỗi adenoma-carcinoma và phân loại phân tử
Cơ chế chính của sinh ung thư CRC là chuỗi adenoma-carcinoma, nơi các thay đổi di truyền tích lũy dẫn đến chuyển đổi từ adenoma sang carcinoma. Con đường CIN liên quan đến các thay đổi nhiễm sắc thể lớn, trong khi con đường MSI chiếm khoảng 15% CRC, đặc trưng bởi các chèn hoặc xóa nhỏ trong các chuỗi lặp DNA gọi là vi vệ tinh. Hệ thống sửa chữa sai lệch DNA (MMR) bao gồm các protein MSH2, MSH6, PMS2 và MLH1, hình thành các cặp heterodimer. Sự thiếu hụt MMR có thể do đột biến dòng mầm (hội chứng Lynch) hoặc soma, hoặc siêu methyl hóa promoter MLH1 (sporadic).
Phân loại CMS dựa trên biểu hiện gen cung cấp khung phân loại mới: CMS1 có siêu đột biến và kích hoạt miễn dịch mạnh; CMS2 có kích hoạt WNT và MYC; CMS3 có rối loạn chuyển hóa; CMS4 có kích hoạt TGF-β và xâm lấn mô đệm. Những phân loại này không chỉ giúp dự đoán tiên lượng mà còn hướng dẫn điều trị, ví dụ CMS1 đáp ứng tốt với liệu pháp miễn dịch.
Thiếu hụt MMR và MSI
Khoảng 15% CRC là thiếu hụt MMR/MSI cao (MSI-H), với các chèn/xóa nhỏ trong vi vệ tinh. Thiếu hụt MMR sporadic chiếm 12%, thường do siêu methyl hóa promoter MLH1, dẫn đến mất biểu hiện MLH1 và PMS2. Các trường hợp này thường gặp ở phụ nữ lớn tuổi, vị trí đại tràng phải, và có đột biến BRAF V600E (75% ở CRC MSI-H sporadic). Đột biến BRAF V600E là chỉ dấu cho trường hợp sporadic, loại trừ hội chứng Lynch.
Thiếu hụt MMR di truyền (hội chứng Lynch) chiếm 3%, do đột biến dòng mầm ở các gen MMR. MSH2 và MLH1 là các gen phổ biến nhất, trong khi MSH6 và PMS2 ít hơn. Bệnh nhân Lynch có nguy cơ cao ung thư đại tràng, nội mạc tử cung, và các loại khác. Chẩn đoán dựa trên tiêu chí Amsterdam hoặc Bethesda, kết hợp với xét nghiệm IHC và PCR cho MSI.
Xét nghiệm MMR/MSI là tiêu chuẩn cho tất cả CRC, sử dụng IHC để kiểm tra biểu hiện protein MMR. Mất biểu hiện MLH1/PMS2 thường do siêu methyl hóa MLH1, trong khi mất MSH2/MSH6 hoặc MSH6 đơn lẻ gợi ý Lynch. Nếu mất MLH1, kiểm tra đột biến BRAF V600E hoặc siêu methyl hóa MLH1 để phân biệt sporadic và Lynch. MSI-H có tiên lượng tốt hơn ở giai đoạn II-III nhưng kém đáp ứng với hóa trị 5-FU đơn thuần.
Hội chứng Lynch và các hội chứng di truyền khác
Hội chứng Lynch là hội chứng di truyền phổ biến nhất liên quan đến CRC, chiếm 3% trường hợp. Bệnh nhân có nguy cơ suốt đời khoảng 52-82% phát triển CRC, thường ở đại tràng phải và sớm hơn (tuổi trung bình 45). Các đột biến phổ biến là MSH2 (40%), MLH1 (35%), MSH6 (15%), PMS2 (5%), và EPCAM (3%). Xét nghiệm di truyền dòng mầm được khuyến nghị cho các trường hợp nghi ngờ Lynch dựa trên IHC/MSI.
Các hội chứng khác bao gồm hội chứng Peutz-Jeghers (đột biến STK11), hội chứng u tuyến gia đình (FAP, đột biến APC), hội chứng MYH-associated polyposis (MAP, đột biến MYH), và hội chứng u tuyến răng cưa (đột biến RNF43). Những hội chứng này có đặc điểm lâm sàng riêng, như polyp đặc trưng và các biểu hiện ngoài đại tràng.
Ứng dụng lâm sàng: Kiểm tra RAS và liệu pháp chống EGFR
Kiểm tra mở rộng RAS là cần thiết để chọn bệnh nhân cho liệu pháp chống EGFR như cetuximab hoặc panitumumab. Đột biến KRAS và NRAS (exon 2-4) chiếm 40-50% CRC, dẫn đến kích hoạt liên tục con đường RAS/MAPK, làm kháng thuốc chống EGFR. Đột biến KRAS phổ biến nhất ở codon 12 và 13, trong khi NRAS ở codon 61. Bệnh nhân có đột biến RAS không đáp ứng với liệu pháp chống EGFR, trong khi bệnh nhân RAS wild-type có lợi ích đáng kể.
Vị trí nguyên phát ảnh hưởng đến hiệu quả: CRC đại tràng trái (left-sided) đáp ứng tốt hơn với chống EGFR, trong khi đại tràng phải (right-sided) kém hơn, có thể do tỷ lệ MSI cao hơn ở bên phải. Đột biến BRAF V600E (5-10%) cũng liên quan đến kháng thuốc chống EGFR và tiên lượng xấu.
BRAF, HER2 và các mục tiêu mới nổi
Đột biến BRAF V600E chiếm 5-10% CRC, chủ yếu ở đại tràng phải, MSI-H, và phụ nữ lớn tuổi. Nó liên quan đến tiên lượng xấu nhưng là mục tiêu điều trị kết hợp (encorafenib + cetuximab). Khuếch đại HER2 (2-6%) là mục tiêu tiềm năng với liệu pháp chống HER2 như trastuzumab + lapatinib, đặc biệt ở CRC RAS wild-type.
Các mục tiêu khác bao gồm hợp nhất NTRK (ít hơn 1%), có thể điều trị bằng larotrectinib; đột biến PIK3CA (15-20%), liên quan đến kháng aspirin; và các đột biến khác như MET, RET. Liệu pháp miễn dịch như pembrolizumab được phê duyệt cho CRC MSI-H/dMMR, với tỷ lệ đáp ứng 40%.
Kết luận
Bệnh học phân tử của ung thư đại trực tràng đã cách mạng hóa chẩn đoán và điều trị, với MSI, RAS, BRAF và HER2 là các dấu ấn quan trọng. Phân loại CMS cung cấp khung tiên lượng và điều trị, trong khi xét nghiệm di truyền giúp xác định hội chứng Lynch và các hội chứng khác. Việc kiểm tra thường quy MMR/MSI và RAS là tiêu chuẩn, hỗ trợ liệu pháp cá thể hóa như chống EGFR và miễn dịch. Các mục tiêu mới nổi như NTRK và HER2 mở rộng lựa chọn điều trị, cải thiện kết cục bệnh nhân. Tích hợp bệnh học phân tử vào thực hành lâm sàng là chìa khóa để quản lý hiệu quả CRC.
Nguồn
Beech, C., & Hechtman, J. F. (2024). Molecular Approach to Colorectal Carcinoma: Current Evidence and Clinical Application. Clinics in Laboratory Medicine, 44(2), 221–238. https://doi.org/10.1016/j.cll.2023.08.011
Trên đây là phần tóm lược nội dung của bài báo do QLAB biên dịch. Để xem đầy đủ nội dung vui lòng tham khảo bài báo gốc.
Thông tin bài báo khoa học:
| Tên bài báo: Molecular Approach to Colorectal Carcinoma – Current Evidence and Clinical Application |
Số DOI: https://doi.org/10.1016/j.cll.2023.08.011 |
| Tác giả: Cameron Beech MD and Jaclyn F. Hechtman MD | Số trang: 18 |
| Tạp chí: Clinics in Laboratory Medicine | Định dạng: PDF |
| Nhà xuất bản: Elsevier Inc. | Giá tài liệu gốc: 27.95$ |
| Năm xuất bản: 2024 | Mã tài liệu: QLAB035 |
Nếu bạn đang quan tâm nghiên cứu này hoặc cần bản gốc của nghiên cứu, hãy liên hệ Zalo: 0913.334.212 để được hỗ trợ.
Nếu bạn thấy bài viết mang lại giá trị cho mình, hãy mời chúng tôi ly cà phê bằng cách quét mã phía dưới nhé!
