Giới thiệu
Ung thư vú là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới. Theo ước tính tại Mỹ năm 2020, có khoảng 276.480 ca ung thư vú xâm lấn mới và 42.170 ca tử vong ở phụ nữ. Ung thư vú là một bệnh lý không đồng nhất về mặt sinh học và lâm sàng, đòi hỏi sự kết hợp giữa đánh giá mô học và xét nghiệm biomarker để hướng dẫn điều trị. Các biomarker có thể là dự báo (predictive – liên quan đến đáp ứng với liệu pháp), tiên lượng (prognostic – liên quan đến kết quả lâm sàng tổng thể) hoặc cả hai. Các biomarker quan trọng như thụ thể estrogen (ER), progesterone (PR) và yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (HER2) được khuyến cáo kiểm tra trên mọi trường hợp ung thư vú xâm lấn nguyên phát, tái phát và di căn theo hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Mỹ (ASCO) và Hội đồng Bệnh học Mỹ (CAP). Những tiến bộ trong nghiên cứu biểu hiện gen và giải trình tự thế hệ mới (NGS) đã tiết lộ các phân loại nội tại và hồ sơ phân tử đa dạng của ung thư vú, mở đường cho điều trị cá nhân hóa. Bài viết này sẽ tổng quan về bệnh học phân tử của khối u vú, tập trung vào các thay đổi di truyền chẩn đoán và có thể hành động, dựa trên các bằng chứng khoa học gần đây.
Các Phân Loại Phân Tử Và Biomarker Dự Báo
Các nghiên cứu biểu hiện gen tiên phong và NGS đã phân loại ung thư vú thành nhiều phân loại nội tại, bao gồm luminal A, luminal B, HER2-enriched và basal-like. Những phân loại này không chỉ giúp dự đoán tiên lượng mà còn hướng dẫn lựa chọn liệu pháp. Ví dụ, loại luminal A thường có biểu hiện ER/PR cao, HER2 âm tính, và tiên lượng tốt, trong khi loại basal-like (thường là triple-negative) có tiên lượng kém hơn và thiếu mục tiêu điều trị cụ thể.
Biomarker dự báo chính bao gồm ER, PR và HER2. ER dương tính (khoảng 70-80% ung thư vú) đáp ứng tốt với liệu pháp nội tiết như tamoxifen hoặc ức chế aromatase. HER2 amplification (15-20%) được điều trị bằng liệu pháp nhắm trúng đích như trastuzumab, pertuzumab hoặc các thuốc liên hợp kháng thể-thuốc (ADC) như trastuzumab deruxtecan. Xét nghiệm HER2 bao gồm IHC và ISH, với các xét nghiệm đồng hành để phát hiện amplification. Gần đây, FDA đã phê duyệt các liệu pháp như tucatinib và neratinib cho HER2 amplification ở giai đoạn tiến triển.
Một số loại mô học đặc biệt của ung thư vú có thay đổi di truyền đặc trưng, có thể dùng để chẩn đoán. Ví dụ, ung thư biểu mô tuyến nước bọt (salivary gland-like) thường có fusion ETV6-NTRK3, trong khi ung thư biểu mô tiết dịch (secretory carcinoma) có fusion này ở hầu hết các trường hợp. Những fusion NTRK có thể được điều trị bằng ức chế NTRK như larotrectinib hoặc entrectinib, đã được FDA phê duyệt cho các khối u có fusion NTRK bất kể loại mô. Ung thư biểu mô adenoid cystic thường có fusion MYB-NFIB hoặc MYBL1-NFIB, giúp phân biệt với các loại khác. Ung thư biểu mô vú với đặc điểm vảy (metaplastic) thường có đột biến PIK3CA hoặc PIK3R1, và có thể đáp ứng với ức chế PI3K.
Các Thay Đổi Di Truyền Có Thể Hành Động
Việc xác định các thay đổi di truyền và rối loạn đường truyền tín hiệu đã dẫn đến các mục tiêu điều trị mới. ERBB2 amplification là mục tiêu cổ điển, nhưng các đột biến ERBB2 activating (exon 20 insertions) ở ung thư vú HER2 âm tính cũng có thể đáp ứng với neratinib hoặc các ADC như trastuzumab deruxtecan. PIK3CA mutations (khoảng 30-40% ung thư vú ER dương tính) là mục tiêu cho alpelisib, kết hợp với fulvestrant, đã được phê duyệt cho ung thư vú tiến triển HR dương tính/HER2 âm tính.
Fusion NTRK, dù hiếm (ít hơn 1%), là mục tiêu pan-cancer với ức chế NTRK. Các thay đổi khác như BRCA1/2 mutations (5-10% ung thư vú) dẫn đến thiếu hụt tái tổ hợp đồng đẳng (HRD), đáp ứng tốt với ức chế PARP như olaparib hoặc talazoparib. BRCA mutations có thể là dòng mầm (germline, 50%) hoặc soma, và xét nghiệm germline được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân ung thư vú theo hướng dẫn NCCN.
Trong ung thư vú triple-negative (TNBC), khoảng 10-20% có PD-L1 biểu hiện, đáp ứng với liệu pháp miễn dịch như pembrolizumab kết hợp hóa trị. Các đột biến khác như AKT1 E17K hoặc PTEN loss có thể là mục tiêu cho ức chế AKT hoặc PI3K.
Cơ Chế Kháng Thuốc Và Thay Đổi Ở Ung Thư Di Căn
Ung thư vú di căn thường phát triển kháng thuốc nội tiết. Các thay đổi soma liên quan bao gồm đột biến ESR1 (20-40% ở ung thư ER dương tính di căn), dẫn đến kích hoạt ER độc lập với ligand, kháng tamoxifen nhưng nhạy cảm với fulvestrant hoặc ức chế CDK4/6. Đột biến ERBB2 activating ở ung thư ER dương tính di căn (khoảng 5%) gây kháng nội tiết, nhưng có thể đáp ứng với neratinib.
Mất chức năng NF1 (khoảng 10%) kích hoạt con đường MAPK, dẫn đến kháng nội tiết. Các thay đổi khác như đột biến MAPK pathway (MAP2K1, MAP3K1) hoặc ER transcriptional regulators (FOXA1) cũng góp phần kháng thuốc. Ở ung thư HER2 dương tính di căn, các thay đổi như mất PTEN hoặc đột biến PIK3CA gây kháng trastuzumab, nhưng có thể vượt qua bằng ức chế PI3K.
Nghiên cứu đang khám phá các liệu pháp mới như ức chế HDAC cho ESR1 mutations, hoặc kết hợp ức chế MEK cho NF1 loss. NGS trên mẫu di căn là cần thiết để phát hiện các thay đổi soma mới nổi.
Kết luận
Bệnh học phân tử của khối u vú đã cách mạng hóa chẩn đoán và điều trị, với các biomarker như ER, HER2, PIK3CA và NTRK là chìa khóa cho liệu pháp cá nhân hóa. Các phân loại nội tại và hồ sơ đột biến giúp dự đoán tiên lượng và kháng thuốc, đặc biệt ở giai đoạn di căn. Các thay đổi di truyền đặc trưng ở một số loại mô học hỗ trợ chẩn đoán chính xác. Với các liệu pháp nhắm trúng đích như ức chế PARP, NTRK và PI3K, kết quả điều trị đã cải thiện đáng kể. Tuy nhiên, thách thức vẫn tồn tại ở cơ chế kháng thuốc và cần nghiên cứu thêm để phát triển các chiến lược vượt qua. Việc tích hợp NGS vào thực hành lâm sàng là cần thiết để tối ưu hóa điều trị cho bệnh nhân ung thư vú.
(Độ dài khoảng 1020 từ)
Nguồn
Ross, D. S., & Pareja, F. (2024). Molecular Pathology of Breast Tumors: Diagnostic and Actionable Genetic Alterations. Clinics in Laboratory Medicine, 44(2), 255–275. https://doi.org/10.1016/j.cll.2023.08.001
Trên đây là phần tóm lược nội dung của bài báo do QLAB biên dịch. Để xem đầy đủ nội dung vui lòng tham khảo bài báo gốc.
Thông tin bài báo khoa học:
| Tên bài báo: Molecular Pathology of Breast Tumors |
Số DOI: https://doi.org/10.1016/j.cll.2023.08.001 |
| Tác giả: Dara S. Ross MD and Fresia Pareja MD, PhD | Số trang: 21 |
| Tạp chí: Clinics in Laboratory Medicine | Định dạng: PDF |
| Nhà xuất bản: Elsevier Inc. | Giá tài liệu gốc: 27.95$ |
| Năm xuất bản: 2024 | Mã tài liệu: QLAB037 |
Nếu bạn đang quan tâm nghiên cứu này hoặc cần bản gốc của nghiên cứu, hãy liên hệ Zalo: 0913.334.212 để được hỗ trợ.
Nếu bạn thấy bài viết mang lại giá trị cho mình, hãy mời chúng tôi ly cà phê bằng cách quét mã phía dưới nhé!
