[NCKH#42] Bệnh lý phân tử của khối u ác tính lymphoid trưởng thành

Giới thiệu

Các bệnh ác tính huyết học được phân loại dựa trên nguồn gốc tế bào (cell of origin – COO), với sự phân chia chính thành các bệnh lý dòng tủy (myeloid) và dòng lympho (lymphoid). Trong khi các bệnh ác tính dòng tủy đã được nghiên cứu sâu rộng về mặt phân tử, các bệnh ác tính lympho trưởng thành, bao gồm lymphoma tế bào B, tế bào T và lymphoma Hodgkin, ngày càng được chú trọng nhờ các tiến bộ trong xét nghiệm di truyền. Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2017 về Các khối u của Hệ Tạo máu và Mô Lympho đã nhấn mạnh tầm quan trọng của xét nghiệm di truyền, đưa ra các thực thể được xác định bởi đặc điểm di truyền. Những thay đổi phân tử không chỉ hỗ trợ chẩn đoán và phân loại mà còn cung cấp thông tin về tiên lượng và lựa chọn điều trị. Bài viết này, dựa trên tài liệu của Ware và cộng sự (2024), sẽ trình bày tổng quan về bệnh học phân tử của các bệnh ác tính lympho trưởng thành, tập trung vào các bất thường nhiễm sắc thể và phân tử, cùng ứng dụng lâm sàng của chúng.

Lymphoma Tế Bào B

Lymphoma Tế Bào B Lan Tỏa Lớn (DLBCL)

Lymphoma tế bào B lan tỏa lớn (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL) là loại lymphoma tế bào B phổ biến nhất, chiếm khoảng 30-40% các trường hợp lymphoma không Hodgkin. DLBCL có sự không đồng nhất về di truyền, với các phân nhóm dựa trên COO: trung tâm mầm (germinal center B-cell – GCB) và tế bào B kích hoạt (activated B-cell – ABC). Phân nhóm GCB thường có tiên lượng tốt hơn, liên quan đến chuyển vị BCL2 hoặc khuếch đại MYC, trong khi ABC liên quan đến kích hoạt NF-κB và đột biến CARD11, MYD88.

Các chuyển vị MYC, BCL2 và BCL6 là đặc trưng, với MYC rearrangement (10-15%) liên quan đến tiên lượng xấu, đặc biệt trong trường hợp “double-hit” hoặc “triple-hit” (kết hợp MYC với BCL2/BCL6). Đột biến MYD88 L265P (30% ABC-DLBCL) và EZH2 (20% GCB-DLBCL) là các mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp nhắm mục tiêu, như ức chế BTK hoặc EZH2. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC) với thuật toán Hans (CD10, BCL6, MUM1) hoặc giải trình tự thế hệ mới (NGS) giúp phân loại COO và xác định các đột biến.

Lymphoma Nang (Follicular Lymphoma – FL)

Lymphoma nang (follicular lymphoma – FL) đặc trưng bởi chuyển vị t(14;18) (IGH-BCL2) ở 85-90% trường hợp, dẫn đến biểu hiện quá mức BCL2, chống lại quá trình chết tế bào theo chương trình. Các đột biến bổ sung như EZH2 (20%), CREBBP (60%) và KMT2D (70%) ảnh hưởng đến điều hòa biểu sinh, phổ biến ở FL độ 1-2. FL độ 3B thường có đặc điểm di truyền giống DLBCL, với chuyển vị MYC hoặc BCL6. Các xét nghiệm như lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) cho t(14;18) và NGS giúp chẩn đoán và phân tầng nguy cơ.

Lymphoma Vùng Rìa (Marginal Zone Lymphoma – MZL)

MZL bao gồm ba loại: MZL nút (nodal), MZL lách (splenic), và MZL ngoài nút liên quan đến niêm mạc (MALT lymphoma). MZL có các thay đổi di truyền đặc trưng, như chuyển vị t(11;18) (BIRC3-MALT1) ở MALT lymphoma dạ dày (25-40%), liên quan đến kháng trị liệu pháp chống Helicobacter pylori. Các đột biến NOTCH2, KLF2 và PTPRD phổ biến ở MZL lách, trong khi đột biến MYD88 L265P thường thấy ở MZL nút. Những thay đổi này hỗ trợ chẩn đoán và hướng dẫn điều trị, ví dụ, ức chế BTK cho MYD88-mutant MZL.

Lymphoma Tế Bào Áo (Mantle Cell Lymphoma – MCL)

MCL được đặc trưng bởi chuyển vị t(11;14) (CCND1-IGH), dẫn đến biểu hiện quá mức cyclin D1, một dấu ấn chẩn đoán quan trọng. Đột biến TP53 (15-20%) liên quan đến tiên lượng xấu, trong khi đột biến ATM, KMT2D và NSD2 ảnh hưởng đến sửa chữa DNA và điều hòa biểu sinh. Các liệu pháp nhắm mục tiêu như ức chế BTK (ibrutinib) hoặc venetoclax (chống BCL2) đã được phê duyệt cho MCL tái phát.

Lymphoma Tế Bào T

Lymphoma Tế Bào T Ngoại Biên (PTCL)

Lymphoma tế bào T ngoại biên (peripheral T-cell lymphoma – PTCL) là một nhóm không đồng nhất, với PTCL không xác định (PTCL-NOS), lymphoma tế bào T dạng mạch máu (AITL), và lymphoma tế bào T liên quan đến nang (TFH). AITL thường có đột biến TET2 (50-80%), DNMT3A (20-30%) và RHOA (60%), liên quan đến điều hòa biểu sinh và tín hiệu TCR. PTCL-NOS có đột biến TP53 và các gen sửa chữa DNA, trong khi lymphoma anaplastic tế bào lớn (ALCL) có chuyển vị ALK (30-50% ở trẻ em), đáp ứng tốt với ức chế ALK như crizotinib.

Lymphoma Tế Bào T Da (Cutaneous T-Cell Lymphoma – CTCL)

CTCL, như mycosis fungoides (MF) và hội chứng Sézary, có đột biến trong con đường tín hiệu TCR (PLCG1, NF-κB) và điều hòa biểu sinh (ARID1A, DNMT3A). Các thay đổi này hỗ trợ chẩn đoán và hướng dẫn liệu pháp như ức chế HDAC (romidepsin).

Lymphoma Hodgkin

Lymphoma Hodgkin cổ điển (CHL) được đặc trưng bởi tế bào Reed-Sternberg, với khuếch đại 9p24.1 (PD-L1/PD-L2) ở 90% trường hợp, dẫn đến né tránh miễn dịch. Đột biến NF-κB (RELA, TNFAIP3) và JAK-STAT (STAT6, SOCS1) phổ biến. Liệu pháp miễn dịch như nivolumab hoặc pembrolizumab nhắm vào PD-1 có hiệu quả cao ở CHL tái phát.

Vai Trò Của Các Xét Nghiệm Phân Tử

Các phương pháp như FISH, PCR và NGS đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán và quản lý lymphoma. FISH phát hiện các chuyển vị như t(14;18) trong FL hoặc t(11;14) trong MCL. NGS phân tích các đột biến điểm (MYD88, EZH2) và hồ sơ COO, đặc biệt ở DLBCL. IHC vẫn là công cụ chính để đánh giá biểu hiện protein như BCL2, cyclin D1 hoặc ALK.

NGS cũng giúp phát hiện các thay đổi hiếm, như fusion NTRK trong lymphoma hiếm, mở ra cơ hội cho liệu pháp nhắm mục tiêu như ức chế TRK. Ngoài ra, xét nghiệm DNA tự do (ctDNA) ngày càng được sử dụng để theo dõi bệnh tối thiểu còn sót lại (MRD) và phát hiện kháng thuốc.

Ứng Dụng Lâm Sàng

Các bất thường phân tử hỗ trợ chẩn đoán chính xác, ví dụ, t(11;14) xác định MCL, hoặc t(11;18) xác định MALT lymphoma. Về tiên lượng, đột biến TP53 trong MCL hoặc MYC double-hit trong DLBCL dự báo kết quả xấu. Về điều trị, các liệu pháp nhắm mục tiêu như ức chế BTK (ibrutinib), EZH2 (tazemetostat), hoặc PD-1 (nivolumab) đã cải thiện kết quả cho lymphoma tái phát hoặc kháng trị. Xét nghiệm di truyền dòng mầm cũng quan trọng để phát hiện hội chứng di truyền như Li-Fraumeni (TP53).

Kết Luận

Bệnh học phân tử của các bệnh ác tính lympho trưởng thành đã mở ra kỷ nguyên chẩn đoán và điều trị chính xác. Các bất thường nhiễm sắc thể và phân tử, từ chuyển vị MYC/BCL2 đến đột biến MYD88, không chỉ hỗ trợ phân loại mà còn định hướng liệu pháp nhắm mục tiêu. NGS và các xét nghiệm khác như FISH, IHC đã trở thành công cụ không thể thiếu, cải thiện tiên lượng và quản lý bệnh nhân. Tuy nhiên, thách thức vẫn tồn tại trong việc hiểu rõ sự không đồng nhất di truyền và kháng thuốc. Việc tích hợp các công nghệ này vào thực hành lâm sàng sẽ tiếp tục nâng cao kết quả điều trị lymphoma.

Nguồn

Ware, A. D., Davis, K., & Xian, R. R. (2024). Molecular Pathology of Mature Lymphoid Malignancies. Clinics in Laboratory Medicine, 44(2), 355–376. https://doi.org/10.1016/j.cll.2023.08.014

Trên đây là phần tóm lược nội dung của bài báo do QLAB biên dịch. Để xem đầy đủ nội dung vui lòng tham khảo bài báo gốc.

Thông tin bài báo khoa học:

Nếu bạn đang quan tâm nghiên cứu này hoặc cần bản gốc của nghiên cứu, hãy liên hệ Zalo: 0913.334.212 để được hỗ trợ.