[NCKH#41] Bệnh lý phân tử của khối u tủy

Giới thiệu

Các khối u tủy (myeloid neoplasms) bao gồm một nhóm đa dạng các bệnh lý ác tính của hệ tạo máu, bắt nguồn từ tế bào gốc tiền thân tủy chung, tích lũy các thay đổi di truyền phân tử theo trình tự để mang lại lợi thế sinh tồn hoặc tăng trưởng. Các khối u tủy được chia thành hai nhóm chính: nhóm “mạn tính” bao gồm hội chứng loạn sản tủy (MDS), khối u tăng sinh tủy (MPN), hội chứng chồng lấn MDS/MPN, và khối u tế bào mast; và nhóm “cấp tính” như bệnh bạch cầu tủy cấp (AML), có thể xuất hiện dưới dạng “de novo” hoặc chuyển dạng từ các bệnh mạn tính. Những tiến bộ trong giải trình tự thế hệ mới (NGS) đã làm sáng tỏ các mô hình đột biến, hỗ trợ chẩn đoán, phân loại, tiên lượng và theo dõi bệnh. Bài viết này, dựa trên tài liệu của Sadigh và Kim (2024), sẽ trình bày tổng quan về bệnh học phân tử của các khối u tủy, tập trung vào các mô hình đột biến, ý nghĩa lâm sàng và vai trò của NGS trong nhận diện chúng.

Các Mô Hình Đột Biến Trong Khối U Tủy

Tạo máu vô tính (Clonal Hematopoiesis)

Tạo máu vô tính (clonal hematopoiesis – CH) là tình trạng tích lũy các đột biến soma trong các tế bào gốc tạo máu, thường liên quan đến tuổi già. CH là tiền đề cho sự phát triển của các khối u tủy, với các đột biến chủ yếu ở các gen điều hòa biểu sinh (epigenetic modifiers) như DNMT3A, TET2, ASXL1, và gen phức hợp cắt nối (splicing complex) như SF3B1, SRSF2, U2AF1. Các đột biến này xuất hiện ở 10-20% người trên 70 tuổi không có bệnh lý ác tính rõ ràng, được gọi là clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP). CHIP làm tăng nguy cơ phát triển khối u tủy gấp 10 lần và cũng liên quan đến bệnh tim mạch.

Trong các khối u tủy, các đột biến CH thường là sự kiện khởi đầu, tạo nền tảng cho các đột biến driver tiếp theo. Ví dụ, đột biến DNMT3A và TET2 thường thấy ở cả MDS và AML, trong khi SF3B1 đặc trưng cho MDS với sideroblast vòng.

Hội chứng loạn sản tủy (MDS)

MDS được đặc trưng bởi giảm tế bào máu ngoại biên và loạn sản tủy, với nguy cơ tiến triển thành AML. Các đột biến phổ biến bao gồm SF3B1 (25-30%, đặc biệt ở MDS với sideroblast vòng), TET2 (20-25%), ASXL1 (15-20%), và RUNX1 (10-15%). Các đột biến này ảnh hưởng đến điều hòa biểu sinh, cắt nối RNA, và phiên mã. Đột biến SF3B1 liên quan đến tiên lượng tốt hơn, trong khi đột biến TP53 (10%) dự báo tiên lượng xấu và đáp ứng kém với hóa trị.

Khối u tăng sinh tủy (MPN)

MPN, bao gồm polycythemia vera (PV), thrombocythemia thiết yếu (ET), và xơ tủy nguyên phát (PMF), được đặc trưng bởi tăng sinh dòng tế bào máu. Các driver chính là đột biến JAK2 V617F (95% PV, 50-60% ET/PMF), CALR (20-25% ET/PMF), và MPL (5-10% ET/PMF). Những đột biến này kích hoạt con đường JAK-STAT, thúc đẩy tăng sinh tế bào. Đột biến bổ sung như ASXL1, TET2, hoặc EZH2 làm tăng nguy cơ tiến triển thành AML.

Hội chứng chồng lấn MDS/MPN

Hội chứng MDS/MPN, như bệnh bạch cầu tủy đơn nhân mạn tính (CMML), có đặc điểm của cả loạn sản và tăng sinh. Các đột biến phổ biến bao gồm TET2 (50-60%), SRSF2 (40-50%), ASXL1 (30-40%), và KRAS/NRAS (20-30%). CMML thường có tải lượng đột biến cao hơn MDS hoặc MPN, với mô hình đột biến tương tự AML.

Bệnh bạch cầu tủy cấp (AML)

AML là bệnh lý cấp tính với sự tích lũy tế bào blast trong tủy xương hoặc máu ngoại biên. Các đột biến driver bao gồm NPM1 (25-30%), FLT3-ITD (20-25%), DNMT3A (20-25%), và IDH1/2 (15-20%). Các đột biến này ảnh hưởng đến phiên mã, điều hòa biểu sinh, và tín hiệu tế bào. Đột biến NPM1 và CEBPA (đột biến kép) liên quan đến tiên lượng tốt hơn, trong khi FLT3-ITD và TP53 dự báo tiên lượng xấu. AML de novo thường có ít đột biến hơn AML thứ phát (từ MDS/MPN).

Kiến trúc vô tính và tiến hóa vô tính

Kiến trúc vô tính trong khối u tủy có thể phức tạp, với các sự kiện phụ (subclonal events), tiến hóa hội tụ (convergent evolution), và tiến hóa vô tính (clonal evolution). Ví dụ, trong AML, đột biến FLT3-ITD thường là sự kiện phụ xuất hiện muộn, trong khi DNMT3A hoặc TET2 là sự kiện khởi đầu. Tiến hóa hội tụ có thể xảy ra khi các dòng phụ khác nhau trong cùng một khối u tích lũy các đột biến khác nhau trong cùng một gen (như IDH2).

Vai Trò Của Giải Trình Tự Thế Hệ Mới (NGS)

NGS đã trở thành công cụ quan trọng trong việc xác định các đột biến trong khối u tủy. Các panel NGS, như panel 50-gen hoặc toàn bộ exome, cho phép phân tích đồng thời nhiều gen, bao gồm đột biến điểm, chèn/xóa, và thay đổi số lượng bản sao. So với các phương pháp truyền thống như Sanger sequencing hoặc PCR, NGS có độ nhạy cao hơn, phát hiện được các đột biến phụ với tần số alen thấp (variant allele frequency – VAF).

NGS hỗ trợ chẩn đoán (ví dụ, xác định SF3B1 trong MDS), tiên lượng (FLT3-ITD trong AML), và lựa chọn liệu pháp nhắm mục tiêu. Các chất ức chế IDH1/2 (ivosidenib, enasidenib) và FLT3 (midostaurin, gilteritinib) đã được FDA phê duyệt cho AML có đột biến tương ứng. Ngoài ra, NGS giúp theo dõi bệnh tối thiểu còn sót lại (MRD) thông qua phân tích VAF, đặc biệt ở AML với đột biến NPM1.

Các Khối U Tủy Ở Trẻ Em

Không giống như người lớn, các khối u tủy ở trẻ em hiếm khi bắt nguồn từ tạo máu vô tính liên quan đến tuổi già. Thay vào đó, chúng thường có các đột biến driver đặc trưng, như fusion RUNX1-RUNX1T1 hoặc KMT2A rearrangements trong AML trẻ em. Các đột biến này liên quan đến các con đường tín hiệu hoặc phiên mã, nhưng không có nền tảng đột biến biểu sinh như ở người lớn. Xét nghiệm di truyền dòng mầm cũng quan trọng, vì trẻ em có nguy cơ cao (10-15%) mắc hội chứng di truyền như Li-Fraumeni (TP53) hoặc Fanconi anemia.

Ứng Dụng Lâm Sàng

Các đột biến trong khối u tủy có giá trị chẩn đoán, tiên lượng và dự báo đáp ứng liệu pháp. Ví dụ, JAK2 V617F xác định chẩn đoán MPN, trong khi TP53 trong MDS dự báo nguy cơ cao. Các liệu pháp nhắm mục tiêu như ức chế FLT3, IDH1/2, hoặc JAK2 (ruxolitinib) đã cải thiện kết quả cho bệnh nhân AML và MPN. Ngoài ra, xét nghiệm germline giúp phát hiện hội chứng di truyền, hướng dẫn theo dõi và điều trị gia đình.

Kết Luận

Bệnh học phân tử của các khối u tủy đã thay đổi cách tiếp cận chẩn đoán, tiên lượng và điều trị. Các mô hình đột biến, đặc biệt trong điều hòa biểu sinh, cắt nối RNA, và tín hiệu tế bào, cung cấp thông tin quan trọng về sinh học bệnh. NGS là công cụ không thể thiếu, cho phép phân tích toàn diện các thay đổi di truyền và hỗ trợ liệu pháp cá nhân hóa. Tuy nhiên, thách thức vẫn tồn tại trong việc hiểu rõ kiến trúc vô tính và tiến hóa bệnh, cũng như mở rộng khả năng tiếp cận liệu pháp nhắm mục tiêu. Sự tích hợp bệnh học phân tử vào thực hành lâm sàng sẽ tiếp tục cải thiện kết quả cho bệnh nhân khối u tủy.

Nguồn

Sadigh, S., & Kim, A. S. (2024). Molecular Pathology of Myeloid Neoplasms: Molecular Pattern Recognition. Clinics in Laboratory Medicine, 44(2), 339–353. https://doi.org/10.1016/j.cll.2023.08.007

Trên đây là phần tóm lược nội dung của bài báo do QLAB biên dịch. Để xem đầy đủ nội dung vui lòng tham khảo bài báo gốc.

Thông tin bài báo khoa học:

Nếu bạn đang quan tâm nghiên cứu này hoặc cần bản gốc của nghiên cứu, hãy liên hệ Zalo: 0913.334.212 để được hỗ trợ.