[NCKH#40] Sinh học phân tử toàn diện về ung thư

Giới thiệu

Ung thư truyền thống được phân loại dựa trên nguồn gốc mô và mối quan hệ hình thái giữa tế bào ung thư và cấu trúc giải phẫu bình thường. Hệ thống phân loại này, gắn liền với ngôn ngữ của bệnh học phẫu thuật, phân chia các khối u ác tính thành các nhóm như carcinoma (ung thư biểu mô), sarcoma (ung thư mô liên kết), lymphoma (ung thư hạch), và các loại khác, phản ánh nguồn gốc từ các dòng tế bào biểu mô, trung mô hoặc tạo máu. Phân loại bệnh học giải phẫu là tiêu chuẩn vàng trong lâm sàng, cung cấp thông tin quan trọng cho tiên lượng và lựa chọn điều trị. Tuy nhiên, những tiến bộ trong chẩn đoán phân tử đã xác định các thay đổi di truyền quan trọng, thúc đẩy sinh học của các rối loạn ung thư. Các phát hiện như chuyển vị BCR-ABL1 trong bệnh bạch cầu tủy mạn tính và đột biến EGFR trong ung thư biểu mô tuyến phổi đã dẫn đến sự phát triển của các chất ức chế phân tử nhỏ, nhắm mục tiêu vào các điểm yếu của tế bào ung thư ở mức phân tử, mở ra kỷ nguyên của y học chính xác. Bài viết này, dựa trên tài liệu của Fei Dong (2024), sẽ trình bày tổng quan về các dấu ấn sinh học phân tử toàn ung thư (pan-cancer molecular biomarkers), vai trò của giải trình tự thế hệ mới (NGS) trong việc xác định chúng, và tác động của chúng đối với bệnh học chẩn đoán và điều trị.

Dấu Ấn Sinh Học Phân Tử Toàn Ung Thư

Dấu ấn sinh học phân tử toàn ung thư là các thay đổi di truyền hoặc phân tử được tìm thấy ở nhiều loại ung thư từ các vị trí giải phẫu khác nhau, có giá trị dự đoán đáp ứng với liệu pháp bất kể chẩn đoán mô học. Các dấu ấn này khác với các dấu ấn đặc hiệu cho từng loại ung thư (ví dụ: đột biến EGFR trong ung thư phổi) ở chỗ chúng vượt qua ranh giới mô học và giải phẫu, cung cấp cơ hội cho các liệu pháp nhắm mục tiêu áp dụng cho nhiều loại ung thư.

Các Dấu Ấn Sinh Học Quan Trọng

1. Fusion NTRK: Các fusion liên quan đến gen thụ thể tyrosine kinase thần kinh (NTRK1, NTRK2, NTRK3) được tìm thấy ở nhiều loại ung thư, từ sarcoma mô mềm đến ung thư tuyến giáp, phổi, và đại trực tràng. Mặc dù hiếm (thường dưới 1%), các fusion này là mục tiêu cho các chất ức chế TRK như larotrectinib và entrectinib, được FDA phê duyệt vào năm 2018 và 2019. Các liệu pháp này cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao (75-80%) ở các khối u có fusion NTRK, bất kể loại mô học.

2. Thiếu hụt sửa chữa sai lệch (MMR Deficiency) và MSI cao: Thiếu hụt MMR, do đột biến hoặc siêu methyl hóa ở các gen MLH1, MSH2, MSH6, hoặc PMS2, dẫn đến tình trạng không ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H). MSI-H xuất hiện ở khoảng 15% ung thư đại trực tràng, 20% ung thư nội mạc tử cung, và các tỷ lệ thấp hơn ở ung thư dạ dày, phổi, và tuyến giáp. Các khối u MSI-H đáp ứng tốt với liệu pháp miễn dịch như pembrolizumab, được FDA phê duyệt cho các khối u MSI-H bất kể nguồn gốc mô.

3. Đột biến BRAF V600E: Đột biến này phổ biến trong u hắc tố (50%), ung thư tuyến giáp (40%), và ung thư đại trực tràng (10%). Các chất ức chế BRAF (vemurafenib, dabrafenib) kết hợp với ức chế MEK (trametinib) cho thấy hiệu quả cao trong u hắc tố và ung thư đại trực tràng có BRAF V600E, với tỷ lệ đáp ứng 60-70%.

4. Tải lượng đột biến khối u (TMB) cao: TMB cao, định nghĩa là ≥10 đột biến/megabase, dự đoán đáp ứng với liệu pháp miễn dịch ở nhiều loại ung thư như phổi, u hắc tố, và bàng quang. Pembrolizumab được phê duyệt vào năm 2020 cho các khối u TMB cao bất kể mô học.

5. Fusion ALK và ROS1: Các fusion ALK và ROS1, thường gặp trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (5% và 1-2%), cũng xuất hiện ở sarcoma, ung thư tuyến giáp, và u thần kinh đệm. Các chất ức chế ALK (crizotinib, alectinib) và ROS1 (entrectinib) có hiệu quả cao, với tỷ lệ đáp ứng lên đến 70%.

6. Đột biến BRCA1/2 và Thiếu hụt tái tổ hợp đồng đẳng (HRD): Đột biến BRCA1/2, dẫn đến HRD, phổ biến ở ung thư buồng trứng (30%), vú (5-10%), và tuyến tiền liệt (10-15%). Các chất ức chế PARP (olaparib, rucaparib) có hiệu quả trong các khối u HRD, với tỷ lệ đáp ứng 40-60%.

Vai Trò Của Giải Trình Tự Thế Hệ Mới

NGS đã cách mạng hóa việc xác định các dấu ấn sinh học toàn ung thư bằng cách cho phép phân tích đồng thời nhiều gen, fusion, và thay đổi số lượng bản sao. Các panel NGS như MSK-IMPACT hoặc FoundationOne CDx có thể phát hiện hàng trăm gen liên quan đến ung thư, bao gồm cả các fusion hiếm như NTRK hoặc ALK. So với các phương pháp truyền thống như hóa mô miễn dịch (IHC) hoặc lai tại chỗ huỳnh quang (FISH), NGS cung cấp độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn, đặc biệt trong các mẫu nhỏ hoặc mẫu tế bào học.

Tuy nhiên, NGS có hạn chế: chi phí cao, cần mẫu chất lượng tốt, và không phải lúc nào cũng phát hiện được tất cả các fusion nếu chúng không nằm trong panel. Kết hợp IHC (như pan-TRK cho fusion NTRK) và FISH vẫn cần thiết trong một số trường hợp để xác nhận nhanh các thay đổi cụ thể.

Ứng Dụng Lâm Sàng

Sự phát hiện các dấu ấn sinh học toàn ung thư đã dẫn đến sự thay đổi trong thiết kế thử nghiệm lâm sàng và quy định phê duyệt thuốc. Các thử nghiệm “basket” như NCI-MATCH hoặc TAPUR thử nghiệm các liệu pháp nhắm mục tiêu trên nhiều loại ung thư có cùng thay đổi di truyền, thay vì dựa trên nguồn gốc mô. Ví dụ, larotrectinib được phê duyệt dựa trên thử nghiệm basket cho các khối u có fusion NTRK.

Các dấu ấn như MSI-H, TMB cao, và BRAF V600E đã được tích hợp vào hướng dẫn NCCN cho nhiều loại ung thư, khuyến cáo xét nghiệm NGS cho bệnh nhân ung thư tiến triển hoặc di căn. Pembrolizumab và các liệu pháp miễn dịch khác đã trở thành tiêu chuẩn cho MSI-H hoặc TMB cao, trong khi các ức chế BRAF và PARP được sử dụng rộng rãi cho các khối u có đột biến tương ứng.

Thách Thức Và Hướng Tương Lai

Mặc dù các dấu ấn sinh học toàn ung thư mang lại cơ hội cho y học chính xác, thách thức vẫn tồn tại. Sự không đồng nhất trong khối u và giữa các khối u có thể làm giảm hiệu quả của liệu pháp nhắm mục tiêu. Kháng thuốc, như đột biến phục hồi BRCA hoặc đột biến thứ phát trong ALK, là vấn đề lớn. Ngoài ra, chi phí và khả năng tiếp cận NGS vẫn là rào cản ở nhiều khu vực.

Các hướng nghiên cứu tương lai bao gồm phát triển các dấu ấn sinh học mới, như biểu hiện PD-L1 hoặc hồ sơ miễn dịch khối u, và cải thiện các xét nghiệm chức năng để đánh giá HRD hoặc TMB. Việc tích hợp trí tuệ nhân tạo vào phân tích dữ liệu NGS cũng hứa hẹn nâng cao độ chính xác chẩn đoán.

Kết luận

Các dấu ấn sinh học phân tử toàn ung thư đã tạo ra một sự chuyển đổi mô hình trong bệnh học chẩn đoán, từ phân loại dựa trên mô học sang phân loại dựa trên đặc điểm phân tử. Các thay đổi như fusion NTRK, MSI-H, BRAF V600E, và HRD không chỉ giúp chẩn đoán chính xác mà còn mở ra các liệu pháp nhắm mục tiêu hiệu quả. Với sự hỗ trợ của NGS và các thử nghiệm basket, y học chính xác đang thay đổi cách tiếp cận điều trị ung thư. Tuy nhiên, cần tiếp tục nghiên cứu để vượt qua kháng thuốc và mở rộng khả năng tiếp cận các xét nghiệm tiên tiến, từ đó cải thiện kết quả cho bệnh nhân ung thư.

Nguồn

Dong, F. (2024). Pan-Cancer Molecular Biomarkers: A Paradigm Shift in Diagnostic Pathology. Clinics in Laboratory Medicine, 44(2), 325–337. https://doi.org/10.1016/j.cll.2023.08.013

Trên đây là phần tóm lược nội dung của bài báo do QLAB biên dịch. Để xem đầy đủ nội dung vui lòng tham khảo bài báo gốc.

Thông tin bài báo khoa học:

Nếu bạn đang quan tâm nghiên cứu này hoặc cần bản gốc của nghiên cứu, hãy liên hệ Zalo: 0913.334.212 để được hỗ trợ.

Nếu bạn thấy bài viết mang lại giá trị cho mình, hãy mời chúng tôi ly cà phê bằng cách quét mã phía dưới nhé!